模拟禁食登上今日Nature，辅助抗癌潜力大？| 热心肠日报

今天是第1522期日报。

Nature：模拟禁食饮食或能增强激素疗法的抗乳腺癌效果

Nature[IF:42.778]

① 在激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中，周期性的禁食或模拟禁食饮食（FMD）能增强他莫昔芬（TMX）和氟维司群（FULV）等内分泌疗法效果；② 其机制为降低促生长因子IGF1、胰岛素和瘦素（患者中也有同样现象），以及上调EGR1和PTEN来抑制AKT-mTOR信号；③ FMD结束后，IGF1和瘦素能维持较低水平，与长期抗癌效果相关；④ 与FULV+帕博西尼（靶向药）联用时，周期性FMD能促进肿瘤长期消退，逆转肿瘤耐药性；⑤ 禁食和FMD都能预防TMX引起的子宫内膜增生。

Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression
07-15, doi: 10.1038/s41586-020-2502-7

【主编评语】约75%的乳腺癌会表达雌激素和/或孕激素的受体，内分泌疗法通常对这种类型的肿瘤有效，但是可能产生的耐药性限制了这种疗法的长期作用。《Nature》发表的一项最新研究显示，周期性的禁食或模拟禁食饮食（FMD），能通过降低血液中的促生长因子IGF1、胰岛素和瘦素的水平等机制，来增强内分泌疗法对乳腺癌模型小鼠的疗效，并延缓甚至逆转肿瘤的耐药性。同时，初步临床研究显示，在患者身上也存在与小鼠类似的代谢变化。上个月《Nature Communications》发表的一项临床研究也表明，周期性FMD能增强化疗对乳腺癌的治疗作用（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1063413459）。FMD或禁食是否能成为乳腺癌治疗的有效辅助手段？期待进一步临床试验的验证。（@mildbreeze）

Nature子刊：膳食谷氨酰胺或能抑制黑色素瘤生长

Nature Communications[IF:12.121]

① 膳食补充谷氨酰胺可抑制患者来源异种移植瘤生长，延长转基因黑色素瘤小鼠生存期，增加癌细胞对BRAF抑制剂的敏感性；② 膳食补充谷氨酰胺改变肿瘤转录组，下调黑色素瘤相关癌基因（如CD271、NES、AXL等）；③ 膳食补充谷氨酰胺有效增加肿瘤中谷氨酰胺及下游代谢物αKG的浓度，且不增加细胞增殖所需的生物合成中间体；④ 瘤内αKG浓度增加驱动H3K4me3低甲基化，从而抑制黑素瘤中表观激活的致癌途径；⑤ 膳食补充谷氨酰胺可提高靶向治疗的敏感性。

Dietary glutamine supplementation suppresses epigenetically-activated oncogenic pathways to inhibit melanoma tumour growth
07-03, doi: 10.1038/s41467-020-17181-w

【主编评语】肿瘤细胞可在体内适应营养缺乏，然而靶向营养不良微环境的策略尚未被探索。黑色素瘤细胞通常会经历低谷氨酰胺水平，从而促进细胞去分化。最新发表在《Nature Communications》的研究发现，补充谷氨酰胺可以作为一种潜在的饮食干预，阻止黑色素瘤的生长，并通过表观遗传重编程提高肿瘤对靶向治疗的敏感性。（@Lexi）

Cell子刊：膳食糖、脂肪和蛋白质对胰腺癌易感性的影响

Cell Reports[IF:8.109]

① 在小鼠模型中，过度热量摄入/肥胖可驱动胰腺癌发生和生长，高蛋白饮食可推迟雌鼠胰腺癌发生，高脂（动物脂肪）饮食增加雄鼠胰腺癌死亡率；② 膳食葡萄糖可增加细胞周期检查点基因Mad2l1的表达，促进肿瘤细胞增殖，驱动胰腺癌的发生、生长和死亡率；③ 对一项欧洲大型前瞻性队列中的46.5万人进行流行病学分析，发现膳食植物脂肪与胰腺癌风险降低相关；④ 分析465名胰腺癌患者和5261名对照表明，膳食糖能增加MAD2L1基因突变者的胰腺癌风险。

Heterogeneous Effects of Calorie Content and Nutritional Components Underlie Dietary Influence on Pancreatic Cancer Susceptibility
07-14, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107880

【主编评语】《Cell Reports》发表的一项最新研究中，研究者结合小鼠实验和队列分析，探究了饮食与胰腺癌之间的互作关联，揭示了不同膳食成分对胰腺癌发生、生长和死亡率的复杂影响，鉴定出膳食糖与细胞周期检查点基因MAD2L1之间的互作关系在胰腺癌易感性中的作用，以及膳食植物脂肪的潜在保护性作用。这些发现或能帮助开发鉴定胰腺癌风险人群的筛查方法，并提示调节饮食或有助于胰腺癌的预防和治疗。（@mildbreeze）

JAMA子刊：超40万人数据揭示，多吃植物蛋白或可减少早死

JAMA Internal Medicine[IF:18.652]

① 纳入237036名男性及179068名女性，在6009748人-年的随访期间，共有77614名受试者死亡；② 随访期间通过问卷调查受试者的植物蛋白及动物蛋白摄入情况；③ 更多的植物蛋白摄入与更低的总死亡率显著相关，植物蛋白摄入每增加1个标准差，总死亡率降低0.36%（男）或0.33%（女）；④ 将从动物蛋白中摄入的3%能量替换为植物蛋白，与总死亡率降低10%、心血管疾病死亡率降低11%（男）或12%（女）相关，主要归因于来自鸡蛋及红肉中的蛋白摄入的降低。

Association Between Plant and Animal Protein Intake and Overall and Cause-Specific Mortality
07-13, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2790

【主编评语】《JAMA Internal Medicine》上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过40万名受试者进行16年左右的随访，发现植物蛋白的摄入量越高，总死亡率越低。另外，如果将摄入的等热量动物蛋白替换为植物蛋白，与总死亡率及心血管疾病死亡率的降低显著相关，而该关联主要归因于减少来自鸡蛋及红肉中的蛋白摄入。（@szx）

热量摄入不足与心衰患者的较差预后相关

JACC: Heart Failure[IF:8.493]

① 纳入57名心力衰竭患者，通过问卷评估饮食情况，将卡路里摄入小于90%的代谢需求定义为热量摄入不足；② 所有患者的中位钠摄入量为每日2987 mg，中位热量摄入为每日1602 kcal；③ 基于营养风险指数，11%的患者为营养不良，而每日钠摄入量小于2000 mg的患者均为热量摄入不足；④ 出院12周后，热量摄入不足患者的KCCQ-CS评分（用于评估生活质量）改善更少，再入院风险更高，再入院后的住院时间更长。

Insufficient Calorie Intake Worsens Post-Discharge Quality of Life and Increases Readmission Burden in Heart Failure
07-08, doi: 10.1016/j.jchf.2020.04.004

【主编评语】指南中建议心力衰竭患者限制膳食中的钠摄入，但这可能不经意间导致患者的营养不良。《JACC: Heart Failure》上发表的一项最新研究，对57名心衰患者出院后的饮食及预后进行分析后发现，热量摄入不足与较差的预后（生活质量更差、再入院风险更高、再入院时长更长）相关。而对于每天的钠摄入量不足2g的患者，均为热量摄入不足。该研究提示，应注意对心衰患者的饮食进行评估及合适的干预。（@szx）

基因影响节食对果蝇寿命和衰老的调控作用

Current Biology[IF:9.601]

① 饮食限制（DR）可延长果蝇寿命，延缓衰老相关的攀爬能力下降；② 寿命与衰老相关功能衰退无相关性，两者受不同的遗传因素独立地调节，由基因型决定对饮食的反应；③ 50%的品系在寿命和攀爬能力上对DR表现出阳性反应，14%对其中一种特性表现出阴性反应，35%无任何变化；④ 通过GWAS发现，decima基因可改变寿命长度，daedalus基因可影响与衰老相关的攀爬能力下降；⑤ decima影响GABA受体神经元中sNPF信号下游的胰岛素样肽转录。

GWAS for Lifespan and Decline in Climbing Ability in Flies upon Dietary Restriction Reveal decima as a Mediator of Insulin-like Peptide Production
06-04, doi: 10.1016/j.cub.2020.05.020

【主编评语】饮食限制（DR）是物种间延长寿命和延缓衰老相关疾病的最有力手段。之前的研究假定，DR通过相似的机制来提高寿命和体力活动，但缺乏在不同遗传背景下的严格测试。《Current Biology》近期发表的文章，在不同品系的果蝇中发现DR延长寿命和提高体力活动的机制并不相同，由基因型决定果蝇对DR的反应。（@爱的抉择）

自助餐厅式膳食或损伤肝脏代谢

FASEB Journal[IF:4.966]

① 限制（1小时/天）自助餐厅式饮食（CAF）组，大鼠的体重增加与标准饮食组（CTR）没有差异，无节制（24小时/天）CAF导致肥胖和总热量摄入显著增加；② 两个CAF组血糖、高密度脂蛋白、肝脏甘油三酯和胆固醇均升高；③ 同时，肝脏中脂肪酸合成关键酶ACC，FAS的表达和活性均降低，且其在无节制喂养的大鼠中涉及SREBP-1机制，在限制喂养的大鼠中基于PKA和AMPK的活化；④ 无限制CAF组的大鼠肝脂肪酸氧化和氧化应激显著增加，限制CAF组并无此现象。

Brief daily access to cafeteria‐style diet impairs hepatic metabolism even in the absence of excessive body weight gain in rats
05-28, doi: 10.1096/fj.201902757R

【主编评语】文章探究了两种不同的自助餐厅式饮食模式对大鼠肝脏脂质代谢的影响。研究结果显示，不论是否限制供应时间，这种膳食方式均会造成肝脏脂质代谢的紊乱。文章表明，虽然热量限制有助于减肥，但是食物结构也对健康有重要影响。（@兵兵）

甘蔗粉可缓解胃食管反流病

Nutrients[IF:4.546]

① 纳入43名成年GERD患者，干预组（n=22）和对照组（n=21）每天分别摄入3g的甘蔗粉和纤维素安慰剂；② 干预3周后，干预组在胃灼热、反流和总症状评分上，与安慰剂组有显著差异；③ 在GERD健康相关生活质量问卷中，安慰剂组的反流和总症状的平均评分分别增高1.7和2.9；④ 相反，干预组的胃灼热和总症状平均评分明显下降，分别降低2.2和3.7；⑤ 甘蔗粉对减轻胃食管反流病症状具有显著的积极作用，需要更大规模的随机对照试验加以验证。

Anti-Heartburn Effects of Sugar Cane Flour: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study
06-18, doi: 10.3390/nu12061813

【主编评语】胃食管反流病（GERD）患者因胃酸进入食管而产生胃灼热。来自《Nutrients》上发表的一项RCT研究，在43名GERD患者中评估甘蔗粉对GERD的影响，发现每日摄入3g甘蔗粉，持续3周，与安慰剂相比，可显著降低患者的反流症状及总症状评分，提示甘蔗粉或可有效缓解GERD。（@szx）

不同浓度的膳食氨基酸通过不同机制影响帕金森病进展

Journal of Neuroscience[IF:5.673]

① LRRK2 G2019S突变诱导的果蝇帕金森病模型依赖于膳食氨基酸；② 低膳食氨基酸浓度可抑制异常蛋白质合成，并在果蝇体内及大鼠原代神经元中抑制LRRK2 G2019突变诱导的神经退行性变；③ 适当地增加膳食中的氨基酸浓度，也可抑制果蝇的多巴胺神经元丢失及运动功能障碍，与应激应答诱导的AMPK活化及神经保护性自噬相关；④ 在LRRK2 G2019S突变果蝇及野生型果蝇中，最高浓度的膳食氨基酸均可导致年龄相关性的帕金森病相关神经退行性变。

Dietary Amino Acids Impact LRRK2-induced Neurodegeneration in Parkinson’s Disease Models
06-30, doi: 10.1523/JNEUROSCI.2809-19.2020

【主编评语】LRRK2中的G2019S突变是帕金森病的病因之一，可导致果蝇的年龄相关多巴胺神经元丢失及运动功能障碍。《Journal of Neuroscience》上发表的一项最新研究，发现在LRRK2 G2019S突变的果蝇帕金森病模型中，膳食氨基酸的浓度对神经退行性变有显著影响。低膳食氨基酸浓度可通过减少蛋白合成，有效抑制多巴胺神经元丢失及运动功能障碍；而适当的高膳食氨基酸浓度可通过应激应答诱导的AMPK活化及自噬，以缓解帕金森病相关表型。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Lexi，szx，楸楸，王文东

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