"危险"互作：科学家明确提出肿瘤与微生物的三层级关系 | 热心肠日报

今天是第1512期日报。

癌症与微生物组的三级关系（综述）

Genome Biology[IF:10.806]

① 多种微生物被证明与癌症相关，这里将癌症与微生物群落的关系分为初级、次级和三级；② 初级关系指肿瘤与其局部微环境中菌群的互作，可据此研究菌群介导的癌症治疗，与个性化治疗结合或可预测患者结局；③ 次级关系指肿瘤与其所在组织器官相关的菌群的互作，原发肿瘤微环境中的微生物或可作为肿瘤生物标志物；④ 三级关系指肿瘤与人体其它部位的远端菌群的互作，包括调节抗癌治疗效果、免疫调控、菌群代谢物调节宿主激素/代谢来影响癌症。

The promise and challenge of cancer microbiome research
06-02, doi: 10.1186/s13059-020-02037-9

【主编评语】许多微生物被认为与癌症发生和发展相关，目前不少研究关注于癌症相关微生物的鉴定和表征。最近的研究已经阐明了在癌症发生、发展、检测、治疗和结果中，人体携带的微生物群落所扮演的多面角色。最新发表在《Genome Biology》的综述文章总结了人体微生物群如何与癌症互作、影响癌症的发生发展、以及菌群在癌症治疗中的作用。（@Lexi）

从肝硬化到肝癌，肠道菌群有什么改变？

mSystems[IF:6.633]

① 对30名肝细胞癌（HCC）-肝硬化患者、38名无HCC肝硬化患者和27名健康对照进行粪便分析和进食频率调查；② 相比健康对照，肝硬化和HCC-肝硬化患者粪菌丰度更低；③ 相比肝硬化组，HCC-肝硬化组粪菌中梭菌和CF231比例更高，且与环境因素无关，或与HCC发展相关；④ HCC-肝硬化组中，超重患者粪菌丰度低于正常体重患者，该组患者粪菌组成改变；⑤ HCC-肝硬化组患者粪菌群特征独特，与肝硬化阶段、饮食和治疗无关，与BMI、膳食糖和人工甜味剂相关。

Alterations in the Gut Microbiome in the Progression of Cirrhosis to Hepatocellular Carcinoma
06-16, doi: 10.1128/mSystems.00153-20

【主编评语】肝硬化是肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，而肠道菌群在肝脏疾病中也起到关键作用，但影响肝硬化发展为HCC的因素以及肠道菌群与HCC的关系仍不清楚。最新发表在《mSystems》的研究发现，从代偿性肝硬化到失代偿性肝硬化，再到HCC相关性肝硬化，肠道微生物丰度不断改变，且微生态失调愈发严重。此外，该研究第一次报道了环境因素对HCC-肝硬化的影响，如超重、脂肪肝、膳食糖和人工甜味剂与肠道微生物成分的改变相关。（@Lexi）

肠癌细胞谱系逆转，导致对WNT抑制的抵抗

Cancer Discovery[IF:29.497]

① 抑制WNT通路在大多数类器官和结直肠癌（CRC）体内模型中可阻断肿瘤生长；② 但CRC相关遗传改变（如KRAS和BRAF激活突变、TP53和SMAD4破坏 ）有助于增强癌细胞对WNT抑制的抵抗和不依赖于WNT的生长；③ 体外短暂的TGFB暴露或体内肿瘤微环境可导致CRC细胞中YAP/TAZ依赖的转录重编程和谱系逆转；④ 谱系逆转是细胞对WNT抑制产生抵抗的基础；⑤ 胚胎肠道特性的获得伴随着成年肠谱系的永久性缺失和长期不依赖于WNT的生长。

Lineage reversion drives WNT independence in intestinal cancer
06-16, doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1536

【主编评语】WNT通路是肠道稳态的基本调节因子，而WNT信号的过度激活是结直肠癌（CRC）的主要致癌驱动因子。到目前为止，尚未发现肠癌中WNT不依赖的机制。最新发表在《Cancer Discovery》的研究揭示了遗传和环境因素可驱动CRC对WNT抑制的抵抗，定义了一个新的WNT不依赖的CRC生长机制，并揭示了如何整合相关遗传改变和细胞外信号以克服谱系依赖的致癌程序。（@Lexi）

Science子刊：转移性大肠癌的克隆进化

Science Advances[IF:13.116]

① 对11名结直肠癌（CRC）患者的多个原发肿瘤样本、转移样品、患者来源的异种移植（PDX）样本及匹配的正常样本测序；② 瘤内和瘤间存在大量异质性，并反映在转移进展中；③ 转移在大量突变积累和获得驱动事件后建立，转移形成遵循单克隆和多克隆定殖模型；④ 在其中4例患者的所有原发灶中均未发现转移-定殖克隆，这支持转移-定殖-再转移模型假设；⑤ PDX模型低估了亲代肿瘤的异质性，这表明肿瘤单样本测序和现有的PDX模型或不足以指导精准医疗。

The clonal evolution of metastatic colorectal cancer
06-10, doi: 10.1126/sciadv.aay9691

【主编评语】在转移性结直肠癌（mCRC）中，肿瘤的异质性和演化可导致治疗耐药。患者来源的异种移植（PDXs）模型可以模拟mCRC的生物学特征，但是该模型能否准确模拟人类肿瘤异质性尚不清楚。目前mCRC的基因组研究范围有限，缺乏匹配的PDXs。因此，肿瘤异质性景观及其对转移和PDXs演化的影响也不明确。最新发表在《Science Advances》的研究通过对CRC患者原发肿瘤、转移样品、PDX样本及正常组织样本测序，发现PDX模型不能充分代表亲代肿瘤的亚克隆异质性。（@Lexi）

南方科技大学团队：RUNX2驱动大肠癌转移，或可成为预后标志物

Oncogene[IF:7.971]

① 单细胞RNA测序分析结肠癌细胞系SW480的表型和分子异质性，鉴定出两个不同的细胞群，其Wnt活性和上皮-间叶细胞转化（EMT）状态正相关；② 两群细胞基因表达和表观遗传景观均有差异，并发现RUNX2是表观遗传学上驱动EMT异质性的关键转录因子；③ 体内外实验均证明RUNX2促进结肠癌细胞EMT和转移，此外，RUNX2可调节染色质景观和EMT相关基因表达；④ RUNX2表达与结肠癌患者及其他类型癌症患者的癌细胞转移和较差生存呈正相关。

Integrative multi-omics analysis of a colon cancer cell line with heterogeneous Wnt activity revealed RUNX2 as an epigenetic regulator of EMT
06-13, doi: 10.1038/s41388-020-1351-z

【主编评语】来自南方科技大学的Liang Fang、陈炜和胡宇慧研究团队在《Oncogene》发表最新研究成果，对结肠癌细胞系SW480进行单细胞测序和多组学分析发现，RUNX2是表观遗传学上驱动上皮-间叶细胞转化（EMT）异质性的关键转录因子，其表达与结肠癌患者的癌细胞转移和较差生存呈正相关，或可作为肿瘤转移的预后标志物。（@Lexi）

国内团队：精胺合酶与MYC共同调节大肠癌细胞生存

Nature Communications[IF:12.121]

① 对人类结直肠癌（CRC）标本的数据集进行生物信息学分析发现，精胺合酶（SMS）在CRC患者中高表达；② 使用CRISPR-Cas9系统敲除SMS基因可导致胞内亚精胺积累，进而抑制FOXO3a乙酰化，导致其转位到细胞核，从而转录诱导促凋亡蛋白Bim的表达；③ 该过程可被MYC驱动的miR-19a和miR-19b表达抑制，使Bim表达受到抑制；④ 在SMS缺失的CRC细胞中，药物（小分子抑制剂JQ1）或遗传抑制MYC活性可显著诱导Bim表达和细胞凋亡，导致肿瘤消退。

Spermine synthase and MYC cooperate to maintain colorectal cancer cell survival by repressing Bim expression
06-26, doi: 10.1038/s41467-020-17067-x

【主编评语】多胺代谢失调与结直肠癌（CRC）的发生有关，但其潜在机制尚不完整。来自美国肯塔基大学的Qing-Bai She和来自南方医科大学的刘思德研究团队合作在《Nature Communications》发表最新研究，揭示了通过SMS与MYC调节的不同信号通路对Bim表达的共同抑制作用，这也是CRC细胞的关键生存信号。（@Lexi）

Nature子刊：PDE5抑制剂降低男性大肠癌患者死亡风险

Nature Communications[IF:12.121]

① 对430名结直肠癌（CRC）患者的分析发现，磷酸二酯酶-5A （PDE5A）高表达的患者的生存率明显低于低表达的患者；② 分析12465名不同癌症分期的男性CRC患者，术后使用PDE5抑制剂具有较强的抗癌作用；③ 确诊后对PDE5抑制剂的使用与降低的CRC-特异性死亡风险相关（调整后危害比（HR）=0.82），也与降低的转移风险相关（调整后HR=0.85）；④ 使用PDE5抑制剂后转移风险的降低主要源于远端转移的降低，而区域淋巴转移与PDE5抑制剂使用无明显关联。

Phosphodiesterase-5 inhibitors use and risk for mortality and metastases among male patients with colorectal cancer
06-24, doi: 10.1038/s41467-020-17028-4

【主编评语】磷酸二酯酶-5 （PDE5）抑制剂被认为具有抗肿瘤作用，并能抑制手术诱导的免疫抑制。最新发表在《Nature Communications》的研究发现，磷酸二酯酶-5 （PDE5）抑制剂可降低不同癌症分期的男性结直肠癌（CRC）患者的CRC-特异性死亡风险，并降低肿瘤远端转移风险。（@Lexi）

抑制炎症信号或能防止胃癌发生

Gastroenterology[IF:17.373]

① Nfkb1-/-小鼠发展出胃炎、泌酸衰退、胃不典型增生和胃癌，而Nfkb1-/-Stat1-/-小鼠直到22-28月龄仍未出现上述症状；② 6月龄Nfkb1-/-小鼠胃体/窦中IL6、IL11、IL22和TNF的mRNA水平升高；③ Nfkb1与IL6、IL22或IL11Ra联合缺失的小鼠仍发展出胃癌；④ Nfkb1-/-TNF-/-小鼠胃炎和泌酸衰退症状减轻，胃癌发生率降低，这与STAT1/3的活性降低、胃体浸润T、B细胞数减少有关；⑤ STAT1缺失显著降低Nfkb1-/-小鼠胃粘膜上皮及髓系细胞表面PD-L1表达。

Loss of NFKB1 Results in Expression of Tumor Necrosis Factor and Activation of STAT1 to Promote Gastric Tumorigenesis in Mice
06-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.039

【主编评语】在胃癌细胞中，NFkB转录因子的活性和通过STAT分子的信号转导常发生改变。最新发表在《Gastroenterology》的研究发现NFkB1缺失导致胃TNF表达增加，进而激活STAT1，导致炎症免疫反应，进而导致胃癌的发生。IL11R或在胃癌进展到侵袭阶段是必需的。这些结果提示了TNF、IL11/IL11R抑制剂在胃癌的治疗中或可发挥作用。（@Lexi）

Lancet：全方位剖析胰腺癌（综述）

Lancet[IF:60.392]

① 与胰腺癌（PC）发展相关的危险因素包括肥胖、2型糖尿病、吸烟及遗传；② 大部分PC属于导管腺癌，分子特征主要包括KRAS、CDKN2A、CDKN1A、TP53和SMAD4等基因突变；③ 早期PC通常无明显症状，主要临床特征为腹痛、肝功异常、新发糖尿病、消化不良、呕吐、背痛和体重降低；④ 主要诊断性评估方法包括影像（CT血管造影、MRI、超声内镜等）和血清生物标志物检测（CA19-9等）；⑤ 根据分期不同，治疗方式主要包括手术、系统性组合化疗、靶向治疗等。

Pancreatic cancer
06-27, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30974-0

【主编评语】胰腺癌是一种高致死率的疾病，5年生存率约为10%。胰腺癌患者通常根据疾病程度分为四类：可切除、边缘可切除、局部晚期和转移。最新发表在《Lancet》的综述详细介绍了胰腺癌相关的危险因素、分子特征、临床症状、诊断方式和治疗方法等，并指出未来对胰腺癌的研究需集中在调节胰腺癌微环境以提高免疫治疗疗效等方向。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi

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