全新视角：预测糖尿病，或应考虑菌群节律性 | 热心肠日报

今天是第1509期日报。

Cell子刊：肠道菌群的节律性紊乱特征，或可预测糖尿病风险

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 分析德国KORA队列中1976人的粪便样本，发现肠道菌群多样性和特定成员的相对丰度都呈现24小时的周期性震荡；② 约15.2%的OTU存在节律性，87个OTU的节律性在2型糖尿病（T2D）患者中丧失，基于其中13个OTU构建预测模型可较好的区分T2D与健康人（AUC=0.79）；③ 在额外的德国验证队列中检验了该预测模型，与BMI联用可提升对T2D的预测准确性，但该模型在英国队列中表现不佳；④ 鉴定出与模型所用的13个OTU有关的26个菌群代谢通路。

Arrhythmic Gut Microbiome Signatures Predict Risk of Type 2 Diabetes
07-02, doi: 10.1016/j.chom.2020.06.004

【主编评语】生活方式、肥胖和肠道微生物组都是代谢疾病的重要风险因素。《Cell Host and Microbe》发表的一项最新研究，总共对德国3个队列中4000多人的粪便菌群数据进行分析，表明肠道菌群特定成员的相对丰度在一天中呈现节律性震荡，其中一些细菌的节律性在2型糖尿病（T2D）患者中出现紊乱。利用基于13个丧失节律的OTU（涉及普氏栖粪杆菌、大肠杆菌等）预测模型，可较准确的在德国人群中鉴定和预测T2D。该研究还通过宏基因组学方法鉴定出与T2D和肠道细菌节律变化相关的菌群代谢通路，涉及氨基酸、芳香族化合物和脂肪酸的代谢功能等。这些发现提示肠道菌群组成的昼夜震荡及其相关的节律性功能，可能是代谢疾病发生发展中不可忽视的因素，其特征或可用于T2D的辅助诊断和预测，但应注意人群特异性。（@mildbreeze）

Nature子刊：果糖诱导脂肪肝，小肠来保护

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 在小鼠中，肠道特异性敲除KHK-C可抑制小肠的果糖吸收，导致短链脂肪酸的增加，并促进果糖进入肝脏，增加肝脏中的果糖-1-磷酸，并促进肝脏脂肪生成；② 肠道特异性缺失KHK-C导致的肠道果糖清除功能受损促进肝脏脂质积累，恶化果糖引起的高脂血症和肝脂肪变性；③ 肠道特异性过表达KHK-C增加肠道的果糖清除能力，导致进入肝脏的果糖减少，以抑制肝脏脂肪生成；④ 相比于“吃”或缓慢摄入，“喝”或单次摄入等量果糖可诱导更强的脂肪生成作用。

The small intestine shields the liver from fructose-induced steatosis
06-22, doi: 10.1038/s42255-020-0222-9

【主编评语】过多的果糖摄入与高脂血症、非酒精性脂肪性肝病、肥胖及糖尿病相关。果糖代谢起始于己酮糖激酶（KHK）对果糖的磷酸化。KHK的活性同工酶——KHK-C主要表达于肝脏中，在小肠中也有所表达。《Nature Metabolism》上发表的一项最新研究，发现小肠KHK-C对果糖的代谢可减少进入肝脏的果糖，以降低果糖诱导的肝脏脂肪生成，从而抑制高脂血症及肝脂肪变性。同时，该研究还发现，单次快速摄入果糖，相比于缓慢摄入果糖可诱导更强的脂肪生成，提示当果糖摄取速度超过肠道的清除能力时，可增强果糖诱导的肝脏脂肪生成作用。（@szx）

Cell子刊：早期菌群抗原调控小鼠B细胞发育

Immunity[IF:22.553]

① 使用A群化脓性链球菌（GAS）细胞壁组分N-乙酰基-D氨基葡萄糖（GlcNAc）标记的反应性B细胞，研究微生物抗原对B-1 B细胞克隆谱的影响；② 热失活的GAS可调控新生儿中GlcNAc反应性B-1 B细胞的数量、表型（IgM增加）和克隆性；③ 无菌小鼠（GF）中GlcNAc反应性B-1 B细胞克隆性和血清抗体减少；④ GF与普通小鼠共同饲养促进GlcNAc反应性B-1 B细胞的发育，诱导小肠内克隆相关的 IgA+ 浆细胞；⑤ GAC反应B细胞的发育需要天然免疫信号，而非T细胞辅助。

Neonatal Exposure to Commensal-Bacteria-Derived Antigens Directs Polysaccharide-Specific B-1 B Cell Repertoire Development
06-30, doi: 10.1016/j.immuni.2020.06.006

【主编评语】B-1 B细胞的来源不同于常规B细胞的发育程序，是通过B细胞受体依赖的胎儿来源前体细胞的阳性选择。《Immunity》近期发表的文章，发现新生小鼠暴露于微生物群可调控B-1 B细胞的数量、表型和克隆性，这表明早期暴露于微生物抗原可决定成熟的B-1 B细胞群的克隆性和随后的抗体反应，或对疫苗接种方法和日程有影响。（@爱的抉择）

胃肠道先天性免疫应答组分的表达模式与功能不受菌群影响

Gut[IF:19.819]

① 使用不同年龄人和鼠的胃和肠段组织构建类器官，通过全基因组RNA测序研究胃肠道上皮的先天性免疫应答；② 胃肠道上皮的先天免疫信号组分的表达具有位置特异性和物种特异性；③ 胃肠道上皮的大部分先天免疫信号在出生之前就已确定，并且不依赖于肠道菌群；④ TLR4主要在胃和结肠（而非小肠）中表达，并与LPS引起的NF-κB反应相匹配；⑤ 小鼠胃上皮类器官表达的TLR4能够识别基底侧和上皮顶端LPS的刺激。

Location-specific cell identity rather than exposure to GI microbiota defines many innate immune signalling cascades in the gut epithelium
06-22, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319919

【主编评语】胃肠道上皮中表达的先天性免疫受体可感知入侵的病原体，先天性免疫受体信号通路的失调与炎症疾病相关。来自《Gut》上发表的一项最新研究，通过构建人与小鼠的胃肠道不同部位的类器官，并利用全基因组RNA测序，对各种先天性免疫信号组分的表达进行深入分析，发现胃肠道上皮的先天性免疫应答信号主要受到位置（而非菌群）的影响。另外，对Toll样受体4（TLR4）在胃肠道上皮中的表达与功能进行分析发现，免疫相关基因在胃肠道中的表达及功能在发育期间已被决定，且不受环境影响。（@szx）

Science子刊：利用恒河猴模型开发弯曲杆菌疫苗

Science Advances[IF:13.116]

① 野外饲养的恒河猴可自发弯曲杆菌相关腹泻（7年间的累积发病率可达16.2%），可作为弯曲杆菌疫苗研究的动物模型；② 基于缺失neuA/B/C基因及唾液酸转移酶基因的大肠弯曲杆菌，利用3%的过氧化氢及Cu2+开发灭活弯曲杆菌疫苗；③ 弯曲杆菌疫苗可诱导恒河猴产生大量抗弯曲杆菌抗体，这些抗体可靶向包括鞭毛蛋白在内的多种弯曲杆菌蛋白；④ 接种后随访1年，弯曲杆菌疫苗可使弯曲杆菌相关腹泻的发病率降低83%。

Vaccine-mediated protection against Campylobacter-associated enteric disease
06-24, doi: 10.1126/sciadv.aba4511

【主编评语】大肠弯曲杆菌及空肠弯曲杆菌感染是全球范围内导致细菌性胃肠炎的最常见因素，但动物模型的缺乏导致弯曲杆菌的疫苗开发难以进行。《Science Advances》上发表的一项最新研究，利用野外饲养的恒河猴作为自发性弯曲杆菌相关腹泻模型，开发了一种新型弯曲杆菌疫苗，可诱导恒河猴体内产生大量抗弯曲杆菌抗体，并对弯曲杆菌相关腹泻提供多达83%的保护作用。（@szx）

幼儿时期到青春期的复发性腹痛

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:8.549]

① 纳入2455名瑞典儿童，在1、2、12、16岁时进行随访，评估3个时间点（1-2岁、12岁、16岁）的复发性腹痛（RAP）发生情况；② 在16岁时，根据Rome III标准对腹痛相关的功能性肠胃失调（AP-FGID）进行评估；③ 在3个评估时间点，有26.2%的儿童至少发生了1次RAP，其中有11.3%的儿童发生了2次以上的RAP；④ 12岁时发生RAP的受试儿童中，44.9%具有持续性症状（在12岁及16岁时均发生RAP），且在16岁时的RAP、AP-FGID及IBS风险显著升高。

Prevalence and Progression of Recurrent Abdominal Pain, From Early Childhood to Adolescence
04-25, doi: 10.1016/j.cgh.2020.04.047

【主编评语】《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上发表的一项出生队列研究结果，对2000多名出生于1994-1996年间的瑞典儿童随访至16岁，对其幼儿时期（1-2岁）、儿童时期（12岁）及青春期（16岁）的复发性腹痛情况进行评估，发现近30%的儿童发生过至少一次复发性腹痛症状，但持续性症状仅在小部分儿童中发生。另外，该研究还发现，儿童时期的复发性腹痛是青春期的复发性腹痛、腹痛相关的功能性肠胃失调及IBS的风险因素，而幼儿时期的复发性腹痛与这些症状并无显著关联。（@szx）

长海医院：长双歧杆菌缓解IBS的机制

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在避水应激（WAS）大鼠（IBS大鼠模型）中，口服长双歧杆菌可改善排便习惯，缓解内脏高敏感性，并恢复菌群的多样性及组成；② WAS大鼠回肠中的溶菌酶表达显著降低，长双歧杆菌可恢复回肠溶菌酶的表达，但对产生溶菌酶的潘氏细胞数量无显著影响；③ WAS大鼠的肠道粘膜屏障功能受损，长双歧杆菌可恢复肠道干细胞的增殖，以促进粘膜修复；④ 长双歧杆菌通过上调潘氏细胞中的Wnt信号及TGF-β信号增强肠道类器官的增殖。

Bifidobacterium longum alleviates irritable bowel syndrome-related visceral hypersensitivity and microbiota dysbiosis via Paneth cell regulation
06-25, doi: 10.1080/19490976.2020.1782156

【主编评语】口服长双歧杆菌可缓解IBS，但背后的机制尚未明确。来自长海医院的李兆申团队在《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，利用IBS大鼠模型及肠道类器官模型揭示了长双歧杆菌缓解IBS的机制：长双歧杆菌可通过上调Wnt信号及TGF-β信号调节潘氏细胞的功能，以增加肠道中的溶菌酶表达，并促进肠道干细胞增殖，从而缓解IBS相关的内脏高敏感性及菌群失调，改善大鼠的排便习惯。（@szx）

粪便处理及冻存时长不会显著降低粪菌移植的疗效

Gut Microbes[IF:7.74]

① 从257个医疗机构及美国OpenBiome粪便银行收集1924例粪菌移植治疗CDI的数据及相关的粪便处理数据；② 这些数据包括：粪便运输到冻存之间的处理时长、粪便冻存时长、粪菌移植治疗CDI的有效性；③ 治疗8周后的总体临床治愈率为83.8%，平均粪便处理时长为83分钟，平均粪便冻存时长为139天；④ 粪便处理时长超过2小时，并不会显著降低粪菌移植的疗效；⑤ 粪便冻存时长超过6个月（甚至超过12个月），同样对粪菌移植的疗效无显著影响。

Stool processing speed and storage duration do not impact the clinical effectiveness of fecal microbiota transplantation
06-18, doi: 10.1080/19490976.2020.1768777

【主编评语】有证据表明，在利用粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）时，冻存粪便的有效性非劣于新鲜粪便，但粪便处理及储存的时长是否影响疗效尚未明确。《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，对近2000例粪菌移植治疗CDI的案例进行总结分析，发现粪便处理时长（运输到冻存之间所花的时间）及冻存时长（储存到使用之间的时间间隔）均不会显著影响粪菌移植的疗效。（@szx）

Nature：宏基因组学解析巨病毒的多样性及与宿主的相互作用

Nature[IF:42.778]

① 从8535个宏基因组数据中重建了2074个核质大DNA病毒（NCLDV）基因组，极大增加了NCLDV的系统多样性；② 对58023种主要衣壳蛋白（MCP）分析表明，67%可归于病毒谱系，并且主要来自海洋（55％）和淡水（40％）环境的样本中；③ NCLDV基因组可编码多种增强宿主代谢的蛋白，可能参与光合作用及多种底物转运过程，提示宿主重编程很有可能是NCLDVs的常见策略；④ 水平基因转移分析可将多数病毒谱系和对应的真核宿主联系起来。

Giant virus diversity and host interactions through global metagenomics
01-22, doi: 10.1038/s41586-020-1957-x

【主编评语】巨病毒（Giant virus），属于核质大DNA病毒（nucleocytoplasmic large DNA viruses, NCLDVs），基因组可以达到几个兆碱基大小，病毒体甚至比小细胞生物体尺寸类似甚至更大。这些病毒能够广泛地感染从原生生物到动物等一系列真核生物。但是目前关于巨病毒的了解还仅限于与原生生物和藻类共生的病毒分离株。发表在《Nature》上的一项研究，基于目前公开的众多宏基因组数据，重建了2000多种NCLDV基因组，并分析了其分布模式、代谢特点及与宿主的相互作用。该研究为未来巨病毒的研究提供坚实的基础理论和广泛的资源，为巨病毒多样性以及其与宿主的相互作用提供了更为全面的分析和见解。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Jack Chen，Unbroken，szx，orchid

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