探索免疫之源：抗移植排异，肠道有多关键？| 热心肠日报

今天是第1513期日报。

菌群产生的短链脂肪酸，或对慢性GVHD有保护作用

Blood[IF:17.543]

① 在一项病例-对照研究中，收集allo-HCT患者移植后100天的粪便及血浆样本；② 相比于未发展出cGVHD的患者，cGVHD患者的粪便菌群组成无显著变化；③ cGVHD患者粪便菌群中的短链脂肪酸代谢相关通路富集，血浆丙酸盐及丁酸盐的浓度显著降低；④ 在一项横断面队列研究中也可观察到，cGVHD患者的血浆丙酸盐浓度显著降低，丁酸盐浓度降低（但不显著）；⑤ 但在另一项横断面队列研究中，cGHVD患者的血清（而非血浆）短链脂肪酸浓度无显著变化。

The microbe-derived short-chain fatty acids butyrate and propionate are associated with protection from chronic GVHD
07-02, doi: 10.1182/blood.2019003369

【主编评语】胃肠道菌群与同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）的结局相关，但多数研究主要关注急性移植物抗宿主病（GVHD），对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的研究较少。来自《Blood》上发表的最新研究，对三项独立研究的数据进行分析，发现在其中的一项病例-对照研究及一项横断面队列研究中，可观察到cGVHD患者在接受allo-HCT 100天后，血浆中的丙酸盐及丁酸盐浓度降低。该研究提示，菌群代谢产生的短链脂肪酸可能在GVHD中发挥免疫调节作用。（@szx）

靶向肠道激素GLP-2或缓解GVHD

Blood[IF:17.543]

① 全身辐照或化疗后急性移植物抗宿主病（GVHD）会靶向减少肠道L细胞及其产生的肠道内分泌组织激素——胰高血糖素样肽2（GLP-2）；② 使用GLP-2激动剂替度鲁肽能缓解新发急性GVHD和类固醇难治性GVHD，同时不影响移植物抗白血病（GVL）的效果；③ GLP-2激动剂促进潘氏细胞和肠干细胞的再生，促进抗菌肽的产生，调控肠道菌群多样性；④ GLP-2可使肠类器官增多，减少凋亡相关基因的表达；⑤ GVHD病人肠道的L细胞数量和血清GLP-2浓度与病情结果相关；

Glucagon like peptide-2 for Intestinal stem cell and Paneth cell repair during graft-versus-host disease in mice and humans
06-15, doi: 10.1182/blood.2020005957

【主编评语】急性移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血细胞移植（allo-HCT）后的一种危及生命的并发症。《Blood》上发表的文章，显示GVHD或靶向肠道L细胞，减少GLP-2的产生。GLP-2的激动剂通过增加肠干细胞和潘氏细胞可恢复急性GVHD的肠道稳态，同时不影响移植物抗白血病的效果。GLP-2激动剂替度鲁肽或可用于免疫抑制性GVHD治疗的联合用药。（@爱的抉择）

Science子刊：肠道杯状细胞在GVHD中的保护作用

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① HSCT小鼠模型的结肠杯状细胞显著减少，导致结肠内黏液层的受损及细菌向结肠粘膜的易位增加；② 在移植前使用IL-25（杯状细胞的生长因子）处理，可恢复结肠杯状细胞比例，移植细菌易位，降低血浆IFN-γ及IL-6浓度，从而缓解GVHD；③ IL-25对GVHD的缓解作用依赖于Lypd8，后者是由结肠上皮细胞产生的一种抗菌分子，可抑制鞭毛细菌的运动；④ 在接受HSCT的患者中，结肠杯状细胞的减少与严重肠道GVHD、移植相关死亡、HSCT后较低的生存率相关。

Intestinal goblet cells protect against GVHD after allogeneic stem cell transplantation via Lypd8
07-01, doi: 10.1126/scitranslmed.aaw0720

【主编评语】移植物抗宿主病（GVHD）的组织学特征之一是杯状细胞的减少，但杯状细胞丢失在GVHD中发挥的作用尚未明确。《Science Translational Medicine》上发表的一项最新研究，发现在同种异体造血干细胞移植（HSCT）小鼠模型中，结肠杯状细胞减少，导致肠道屏障受损及菌群易位增加，而IL-25可通过促进结肠上皮细胞产生Lypd8而抑制鞭毛细菌的运动，以恢复结肠杯状细胞，并抑制菌群易位及炎症因子产生，从而缓解小鼠的GVHD。另外，在接受同种异体HSCT的患者中，可观察到结肠杯状细胞的丢失与较差的预后相关。综上，肠道杯状细胞在GVHD中起到保护性作用，而IL-25或可作为GVHD的潜在辅助疗法。（@szx）

武汉大学团队：去泛素化酶USP25在肠道炎症/感染/癌症中的关键作用

Nature Cancer[IF:N/A]

① 在小鼠中，敲除去泛素化酶Usp25基因，可增加结肠的促炎细胞因子和抗菌基因表达，通过菌群依赖性机制增强对结肠炎的抗性，并限制肠道致病菌的感染和定植；② 还能下调Wnt信号、经依赖于菌群的机制调节SOCS3-pSTAT3轴，从而抑制小鼠结肠癌；③ 人结直肠肿瘤中，USP25水平与具核梭杆菌和β-catenin正相关，与SOCS3负相关，并与胃肠癌症患者的不良预后相关；④ USP25抑制剂AZ1可抑制模型小鼠的结肠炎、肠道细菌感染和结肠肿瘤发生。

The deubiquitinase USP25 supports colonic inflammation and bacterial infection and promotes colorectal cancer
07-06, doi: 10.1038/s43018-020-0089-4

【主编评语】肠道致病菌的感染和定植，可能促进了一些炎症性肠病和结直肠癌的发生。《Nature Cancer》最新发表了武汉大学钟波团队主导的研究，揭示了去泛素化酶USP25在结肠炎、肠道细菌感染和结直肠癌发生中的关键作用。该研究表明，USP25会抑制结肠免疫反应，从而促进结肠细菌感染和炎症；还能通过下调SOCS3促进STAT3激活、促进增加肠上皮细胞干性的Wnt信号通路，来推动结肠癌的发生。通过药物抑制USP25，或是胃肠道感染和相关癌症的潜在防治方法。（@mildbreeze）

纤溶酶原促进艰难梭菌感染

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在小鼠中表达纤溶酶的前体——人纤溶酶原（hPLG），并感染艰难梭菌；② hPLG的表达定位于艰难梭菌毒素诱导的肠道损伤部位，导致IL-1A、IL-1B、IL-3、IL-10、IL-12B、G-CSF、GM-CSF等细胞因子的上调，促进组织降解，降低小鼠生存率；③ 抗纤溶酶抗体可抑制hPLG的激活，以降低艰难梭菌感染后小鼠的疾病严重程度，并延长小鼠的生存期；④ 艰难梭菌的孢子可特异性结合hPLG及活化后的纤溶酶，后者切割孢子表面蛋白从而促进孢子的快速萌发。

Human Plasminogen Exacerbates Clostridioides difficile Enteric Disease and Alters the Spore Surface
06-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.032

【主编评语】来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，发现在艰难梭菌感染的小鼠模型中，纤溶酶原可被招募至损伤肠道并与艰难梭菌的孢子表面结合，在被激活为纤溶酶后切割孢子表面蛋白以促进艰难梭菌的孢子萌发，从而恶化艰难梭菌诱导的肠道炎症及组织损伤，并增加小鼠的死亡率。使用抗纤溶酶抗体抑制纤溶酶原的活化，可抑制艰难梭菌感染并提高小鼠的生存率。该研究提示，靶向纤溶酶原活化或是治疗艰难梭菌感染的潜在策略。（@szx）

住院患者感染艰难梭菌，有哪些菌群相关风险因素？

Clinical Infectious Diseases[IF:8.313]

① 纳入来自5家医院的1506名患者，入院时，分别有5.5%和3.7%的病人被产毒（TCD）和不产毒的艰难梭菌（NTCD）定殖；② 住院治疗期间，有1.7%的患者感染TCD；③ 感染TCD的危险因素包括：存在肺病史、直肠镜检查史及抗生素使用；④ 吉米菌属、Odoribacter splanchnicus、布氏瘤胃球菌及其它瘤胃球菌属可抵抗医院相关艰难梭菌感染；⑤ 艰难梭菌感染患者的肠道菌群功能发生变化，类固醇生物合成相关代谢通路的丰度显著降低。

Microbiota-associated risk factors for C. difficile acquisition in hospitalized patients: A prospective, multicentric study
06-26, doi: 10.1093/cid/ciaa871

【主编评语】《Clinical Infectious Diseases》上发表的一项多中心前瞻性队列研究，对1500多名住院患者进行跟踪观察，发现住院期间的产毒艰难梭菌感染的风险因素包括：肺部疾病史、直肠镜检查史及抗生素使用。同时，通过对艰难梭菌感染患者的粪便菌群进行分析，鉴定出了几种可抑制艰难梭菌感染的菌属及菌种，以及艰难梭菌感染患者的菌群功能变化。（@szx）

鲍氏酵母菌或可预防抗生素相关艰难梭菌感染

Clinical Infectious Diseases[IF:8.313]

① 纳入8763名住院期间使用过抗生素的患者，其中5487名同时使用了鲍氏酵母菌；② 院内艰难梭菌感染（HO-CDI）的总体发病率为0.66%，鲍氏酵母菌组及对照组的HO-CDI发病率分别为0.56%及0.82%；③ 校正潜在干扰因素后，鲍氏酵母菌可显著降低HO-CDI的风险（OR=0.57，p=0.04）；④ 亚组分析显示，在使用抗生素后24小时之内补充鲍氏酵母菌，相比于在使用抗生素后24小时之后补充鲍氏酵母菌，HO-CDI的风险显著降低。

The effect of Saccharomyces boulardii primary prevention on risk of Hospital Onset Clostridioides difficile infection in hospitalized patients administered antibiotics 
06-23, doi: 10.1093/cid/ciaa808

【主编评语】《Clinical Infectious Diseases》上发表的一项回顾性队列研究，对8000多名住院期间使用抗生素的患者进行分析后发现，补充鲍氏酵母菌可显著降低艰难梭菌感染的发病率，且在使用抗生素后24小时之内补充的预防效果更好。（@szx）

Cell子刊：CD4+ T细胞中的IRF5促进肠道炎症

Cell Reports[IF:8.109]

① CD4+ T细胞中的IRF5促进Th1/Th17相关细胞因子的产生，减少Th2相关细胞因子的产生；② IRF5通过增强趋化因子受体起始的信号通路，以促进T细胞向外周淋巴结的迁移；③ IRF5对于TCR诱导的CD4+ T细胞的趋化因子受体上调是必需的，并可与Th1/Th17相关转录因子及细胞因子的启动子区域结合；④ CD4+ T细胞中的IRF5恶化小鼠的结肠炎；⑤ IRF5疾病相关突变体增强人CD4+ T细胞的迁移能力，促进Th1/Th17细胞因子的产生，抑制Th2细胞因子及抗炎因子的产生。

T Cell-Intrinsic IRF5 Regulates T Cell Signaling, Migration, and Differentiation and Promotes Intestinal Inflammation
06-30, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107820

【主编评语】IRF5基因的变异与溃疡性结肠炎等多种免疫介导的疾病相关，但对IRF5的研究多集中在髓系细胞中，T细胞中的IRF5如何影响炎症疾病尚未明确。《Cell Reports》上发表的一项最新研究，报道了CD4+ T细胞中的IRF5可增强Th1及Th17细胞因子的产生、降低Th2细胞因子的产生、促进TCR信号的起始以上调趋化因子受体表达、增强趋化因子受体信号通路以促进T细胞迁移，从而增强小鼠的肠道炎症。另外，在人CD4+ T细胞中，IRF5的疾病相关突变体可增强T细胞迁移及Th1/Th17细胞因子产生，并抑制Th2细胞因子及抗炎因子产生。（@szx）

CEACAM1调控致病菌感染期间的结肠CD8+ T细胞活化

Gut Microbes[IF:7.74]

① 相比于野生型小鼠，缺失CEACAM1的小鼠对鼠柠檬酸杆菌感染的易感性增加；② CEACAM1的表达可维持小鼠肠道屏障的完整性，从而抑制细菌的散播；③ 在鼠柠檬酸杆菌感染期间，CEACAM1的缺失对小鼠结肠固有层中的CD4+ T细胞无显著影响，但可显著增强CD8+ T细胞活化，并抑制CD8+ T细胞的耗竭；④ 机制上，CEACAM1的缺失可通过抑制PD-1及CTLA-4等抑制性受体的表达上调，从而在CD8+ T细胞的活化中起到关键性调控作用。

CEACAM1 regulates CD8+ T cell immunity and protects from severe pathology during Citrobacter rodentium induced colitis
06-10, doi: 10.1080/19490976.2020.1775464

【主编评语】CEACAM1与肠道稳态密切相关，但肠道中的CEACAM1表达如何调控感染性结肠炎尚未明确。《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，在鼠柠檬酸杆菌感染的小鼠模型中发现，CEACAM1的缺失可通过破坏肠道屏障功能而增强致病菌感染，并通过抑制PD-1及CTLA-4等抑制性受体的表达上调，以增强结肠CD8+ T细胞的活化，从而恶化致病菌感染诱导的结肠炎。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，mildbreeze，Unbroken

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