于君等GUT发文：高胆固醇让菌群变坏，如何一步步促肝癌？| 热心肠日报

今天是第1528期日报。

于君团队：膳食胆固醇影响肠道菌群及其代谢物，驱动脂肪肝相关肝癌

Gut[IF:19.819]

① 长期高脂高胆固醇（HFHC）饲喂使小鼠依次发生脂肪肝、脂肪性肝炎、纤维化和肝癌（HCC）；② 肠道菌群组成随疾病进展改变，4个OTU逐渐增加，多个梭菌属OTU富集，而双歧杆菌属和拟杆菌属等在HFHC小鼠和高胆固醇患者中缺乏；③ 膳食胆固醇诱导菌群代谢物改变，牛磺胆酸增加、3-吲哚丙酸减少，促进了肝细胞的脂质积累和增殖；④ 粪菌移植试验证实胆固醇诱导的菌群失调可促进上述肝脏病变和炎症；⑤ 降胆固醇药可恢复菌群失调，预防NAFLD相关HCC。

Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites
07-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319664

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一类代谢疾病，可从脂肪肝进展至脂肪性肝炎，进一步导致肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），胆固醇被认为是疾病发展过程中主要的脂毒性分子。Gut杂志最新发表了来自香港中文大学于君团队的研究，以小鼠为模型研究了膳食胆固醇在NAFLD及其相关HCC发生发展过程中的作用和机制，表明高脂高胆固醇饮食可通过改变肠道菌群的组成和代谢物，驱动NAFLD-HCC的发生发展，降胆固醇药物和肠道菌群干预或是有效的预防策略。（@mildbreeze）

肝性脑病的肠道菌群组成与功能变化，存在性别差异

Journal of Hepatology[IF:20.582]

① 纳入619名肝硬化患者（466名男性）及142名对照（92名男性）；② 非HE肝硬化患者与对照的菌群差异在女性中更大，接受乳果糖治疗的HE患者与非HE肝硬化患者的菌群差异在男性中更大；③ 随着疾病的进展，固有菌群减少及而共生致病菌增加，且与性别无关；④ 在所有疾病阶段中，与谷氨酸及芳香族化合物降解相关的通路在男性中丰度更高；⑤ 在接受利福昔明+乳果糖治疗的HE患者中，男性的雄烯二酮（雌激素前体）降解通路的丰度低于女性。

Sex is associated with differences in gut microbial composition and function in hepatic encephalopathy
07-13, doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.046

【主编评语】肝性脑病（HE）是肝硬化常见的并发症，菌群变化可影响肝硬化及HE中的肠-肝-脑轴，但性别因素在其中的影响尚未明确。Journal of Hepatology上发表的一项横断面研究，通过分析对比不同性别、不同疾病进展阶段的肝硬化患者的肠道菌群变化，发现在不同的疾病进展阶段，男性与女性的菌群组成变化存在差异（例如乳杆菌科及韦荣球菌科的丰度），且雄性激素代谢通路等菌群功能也有所不同。（@szx）

酒精性肝炎患者的肠道病毒组

Hepatology[IF:14.679]

① 纳入89名酒精性肝病患者、36名酒精使用障碍患者及17名对照，从粪便样本中分离病毒样颗粒，并通过宏基因组测序对肠道病毒组进行分析；② 酒精性肝病患者的粪便病毒多样性显著升高，埃希氏杆菌属、肠杆菌属及肠球菌属噬菌体显著增加，小DNA病毒科及疱疹病毒科也显著增加；③ 抗生素治疗与更高的粪便病毒多样性相关；④ 葡萄球菌属与疱疹病毒科等特定病毒分类群与酒精性肝病严重程度及90天死亡率的增加相关。

Intestinal virome in patients with alcoholic hepatitis
07-12, doi: 10.1002/hep.31459

【主编评语】肠道细菌及真菌在酒精性肝炎中起调控作用，但肠道病毒的作用研究较少。来自Hepatology上发表的一项最新研究，对比分析了酒精性肝病患者、酒精使用障碍患者及对照的肠道病毒组，鉴定出了酒精性肝病患者中显著富集的噬菌体及哺乳动物病毒，并发现特定病毒分类群与疾病严重程度及死亡率相关。（@szx）

肠道IgA对菌群的高反应性

Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]

① 微生物群反应性的IgA和IgG抗体在健康或肠道炎症的成人小肠中广泛表达；② 肠道IgA可结合不同种类的肠道细菌，且具有供体依赖的变异性和跨物种反应性；③ 一些细菌类群可被不同的单克隆抗体靶向，而另一些则选择性地结合单个抗体；④ 来自健康和发炎肠道的单个人类单克隆抗体结合了与系统遗传学上不相关的细菌物种；⑤ 微生物群的跨物种反应性与抗体的多反应性无关，而依赖于体细胞突变的积累，体细胞突变导致IgA高微生物结合特性和结合特异性。

High microbiota reactivity of adult human intestinal IgA requires somatic mutations
07-08, doi: 10.1084/jem.20200275

【主编评语】肠道是人体内浆细胞最多的地方，健康个体肠道的抗体主要是IgA亚型，而炎症性肠病患者同时产生高浓度的IgG。肠腔中，分泌型IgA可结合病原体和毒素，也与微生物群结合。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现肠道IgA可结合不同种类的肠道细菌，具有跨物种反应性，且体细胞突变或导致IgA高微生物结合特性和结合特异性。（@爱的抉择）

Lancet子刊：普氏菌属与类风湿关节炎的遗传风险相关

The Lancet Rheumatology[IF:N/A]

① 纳入1650名非RA双胞胎，基于233个GWAS鉴定出的RA相关SNP，评估受试者的RA多基因风险评分（PRS）；② 在6776名受试者（包括2686名RA患者）中，基于逻辑回归对RA PRS进行验证；③ 对受试者的粪便菌群进行测序，分析菌群与RA PRS的关联；④ 在非RA受试者中，普氏菌属与RA PRS呈显著正相关，在RA高危受试者（RA患者的直系亲属）中也存在这种关联；⑤ 另外，包括普氏菌属在内的7个菌属与RA的临床前期症状（ACPA或RF阳性等）相关。

Associations between gut microbiota and genetic risk for rheumatoid arthritis in the absence of disease: a cross-sectional study
07-20, doi: 10.1016/S2665-9913(20)30064-3

【主编评语】过去的研究已鉴定出多个类风湿关节炎（RA）相关的基因突变，而肠道菌群是RA的环境风险因素之一。The Lancet Rheumatology上发表的一项横断面研究，在非RA患者中发现，并在RA高危受试者中验证，普氏菌属与RA的遗传风险显著相关，普氏菌属还与RA高危受试者的临床前期症状相关。（@szx）

鼠伤寒沙门氏菌产生的淀粉样蛋白或触发关节炎

PLoS Pathogens[IF:6.218]

① 小鼠口腔感染鼠伤寒沙门氏菌后，在盲肠及结肠中可检测到鼠伤寒沙门氏菌产生的淀粉样蛋白curli；② 在抗生素处理（更接近人类的肠胃炎）及非抗生素处理（更接近人类的伤寒症）小鼠中，鼠伤寒沙门氏菌均可在胃肠道（而非肝脏及脾脏）中产生curli；③ 野生型鼠伤寒沙门氏菌的口腔感染可诱导抗dsDNA自身抗体的产生，导致小鼠关节的自身免疫及炎症应答；④ 腹腔内注射curli也可诱导抗dsDNA自身抗体的产生及滑膜炎症。

In vivo synthesis of bacterial amyloid curli contributes to joint inflammation during S. Typhimurium infection
07-09, doi: 10.1371/journal.ppat.1008591

【主编评语】反应性关节炎是一种由肠道沙门氏菌等侵袭性肠道致病菌感染造成的自身免疫疾病。PLoS Pathogens上发表的一项最新研究，发现鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠后可在肠道中产生curli——一种胞外细菌淀粉样蛋白，以诱导抗dsDNA自身抗体的产生，并导致关节的自身免疫及炎症。（@szx）

克罗恩病患者肠道中的tau蛋白增加

FASEB Journal[IF:4.966]

① 纳入16名CD患者、6名UC患者及16名对照，对比分析结肠活检样本中的tau蛋白表达水平、磷酸化及截短；② 相比于对照，CD（而非UC）患者炎症结肠部位的肠道神经系统中，两种主要的人tau蛋白亚型（1N3R及0N4R）的表达水平显著上调，但并未发现不可溶tau蛋白及tau蛋白寡聚体的增加；③ 机制上，CD患者中的tau蛋白表达增加并非来自于转录水平的上调，而是来自于Nrf2及NDP52表达的降低，Nrf2/NDP52通路可诱导tau蛋白的降解。

Tau accumulates in Crohn's disease gut
05-21, doi: 10.1096/fj.202000414R

【主编评语】许多流行病学及遗传学数据表明了帕金森病与IBD之间的关联，近期研究发现，与帕金森病发病机制相关的α-突触核蛋白在克罗恩病患者的炎症肠道中上调。Tau蛋白是另一种与神经退行性疾病相关的神经元蛋白，其与IBD的关联尚未明确。FASEB Journal上发表的一项研究，发现克罗恩病（CD）患者炎症结肠部位的tau蛋白表达增加，而溃疡性结肠炎（UC）患者中则无此变化。机制上，CD患者的Nrf2/NDP52信号通路下调导致了tau蛋白表达的上调。（@szx）

港中大团队：阿尔兹海默症可能起源于肠道？

Journal of Physiology[IF:4.739]

① 在小鼠的胃部、十二指肠、空肠、回肠及近端结肠处各选取1个点，分别注射Aβ1–42寡聚体；② 注射后3小时内，Aβ可从粘膜下层迁移至附近区域，并被胃部及近端结肠的肠肌丛胆碱能神经元内化；③ 注射后1个月，可在胃部、胃底、近端结肠及空肠中检测到Aβ阳性信号；④ 注射1年后，空肠的神经-肌肉接头兴奋传递被显著抑制，并可在迷走神经及脑中观察到Aβ的沉积，且小鼠在Y迷宫测试及新物体识别测试中均表现出了显著的认知障碍。

Intra‐gastrointestinal amyloid‐β1–42 oligomers perturb enteric function and induce Alzheimer's disease pathology
07-02, doi: 10.1113/JP279919

【主编评语】阿尔兹海默症（AD）患者及小鼠的胃肠道中可观察到β-淀粉样蛋白（Aβ）的累积。Journal of Physiology上发表的一项来自香港中文大学团队的研究发现，在小鼠的胃肠道中注射Aβ1–42寡聚体，1年后，Aβ可由胃肠道迁移进入迷走神经及脑部，并诱导小鼠的肠道功能障碍及认知功能受损。该研究提示，Aβ的沉积可能起源于肠道并转移进入脑内，为AD的早期诊断及预防提供了理论基础。（@szx）

Cell子刊：嗅觉神经元基因Olrn调控肠道先天免疫

Cell Reports[IF:8.109]

① AWC神经元中的嗅觉神经元基因olrn-1，在线虫发育过程中调节肠道免疫；② OLRN-1蛋白在AWC神经元中激活p38 MAPK通路，细胞非自主性抑制肠道的p38 MAPK PMK-1先天免疫通路；③ 低活性或缺失OLRN-1导致肠道p38通路去抑制化，促进免疫效应分子的转录并动态调控其在发育过程中的表达，提高病原体清除和抗感染的能力；④ 神经元olrn-1可防止异常免疫激活对线虫发育和生殖适应性的有害影响；⑤ olrn在化学感觉神经元的表达足以调节肠上皮的先天免疫。

Innate Immunity in the C. elegans Intestine Is Programmed by a Neuronal Regulator of AWC Olfactory Neuron Development
04-07, doi: 10.1016/j.celrep.2020.03.042

【主编评语】嗅觉神经元可区分营养性食物和潜在病原菌。线虫发育过程中，Olrn对于AWC嗅觉神经元中气味受体表达的重编程是必需的。Cell Reports近期发表的文章，发现olrn通过靶向肠道p38 MAPK PMK-1先天免疫通路调控线虫对病原体的清除和抗感染能力。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，Unbroken，Erin

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