肠道菌群重磅里程碑：20.5万基因组+1.7亿基因被锁定 | 热心肠日报

今天是第1529期日报。

Nature子刊：高达20万个微生物的人类肠道微生物组参考基因组集

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 人类胃肠道基因组UHGG目录中有20多万种人类肠道微生物基因组；② 超过60％的肠道基因组无法分配给现有物种，表明大多数UHGG物种在当前参考数据库中缺乏代表性；③ 虽然UHGP总体上包含了更多的蛋白质簇，但大多数新添加的蛋白质在个体样本中的丰度/流行率较低；④ 肠道菌群可能包含许多具有重要代谢活性的物种，尚待在实验室条件下进行培养和功能鉴定；⑤ 各大洲之间有很高的菌株变异性，并且仍有相当程度的多样性有待发现。

A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome
07-20, doi: 10.1038/s41587-020-0603-3

【主编评语】人类肠道微生物组与人类健康和疾病有关的重要表型密切相关。缺乏足够微生物多样性的完整参考基因组，妨碍了对微生物组中单个物种的作用及其功能和相互作用的理解。因此，建立微生物参考基因组和基因的整合数据库，是准确表征肠道微生物物种分类和功能的重要步骤。本文生成了代表人类肠道微生物组的20万个基因组和1.71亿个蛋白质序列的基因集，其中的4,644个物种中，有71％缺乏培养的菌株，表明大多数微生物仍有待实验表征。本研究获得的高质量参考基因组集可极大提高宏基因组研究的分辨率和准确性，对人类肠道微生物组与表型的关联分析提供了数据基础。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Cell：慢性炎症改变了结肠细胞的演化

Cell[IF:38.637]

① 对46例IBD患者的446个结肠隐窝和41例对照者的412个隐窝进行全基因组测序；② 鉴定出17种突变特征，受累的结肠上皮细胞发生替换和插入缺失的突变率，分别是对照的2.4和7倍，主要是加速了正常结肠普遍存在的突变过程；③ 隐窝界限以外的克隆扩增在正常结肠中很罕见，但IBD中广泛存在毫米级的大型克隆扩增；④ 在IBD的正向选择下，与肿瘤抑制和免疫调节相关的ARID1A、FBXW7、PIGR、ZC3H12A基因，以及IL17和TLR通路中的基因，易发生非同义突变。

Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon
07-21, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.036

【主编评语】慢性炎症中存在反复发生的组织损伤和修复，这可能增加细胞基因突变，与癌症风险增加相关。体细胞突变促进癌症发展，但在癌症以外的疾病中，体细胞突变的模式、负担和功能后果尚未得到广泛研究。Cell上发表的一项新研究，通过对比炎症性肠病（IBD）患者与健康人的肠隐窝全基因组测序数据，揭示了受慢性炎症所累的结肠细胞的基因突变负担和特征，以及相关的克隆结构异常，表明结肠粘膜的体细胞演化可能引发、维持或延续IBD。这些发现有助于加深对IBD等炎症性疾病的理解，为这类疾病的治疗带来新启示。（@mildbreeze）

血液中的肠道菌群代谢物，可预测肝硬化患者不良预后

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入602名肝硬化住院患者，88名出现慢加急性肝衰竭（ACLF），43名在院内死亡，72名在30天内死亡；② 血液中的微生物源化合物（芳香族化合物、次级或磺酸化胆汁酸、苯甲酸盐等）和雌激素代谢物的水平增高、磷脂水平降低，与ACLF发展、院内和30天内死亡率以及粪便菌群组成相关；③ 特定菌群代谢物水平可预测ACLF、院内死亡和30天内死亡，AUC分别为0.84、0.81和0.77；④ 这些代谢物指标可提高临床参数预测模型的准确性。

Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute on Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis
07-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.019

【主编评语】住院治疗的肝硬化患者往往预后不佳，Gastroenterology杂志近期发表的一项美国的多中心前瞻性研究，通过分析血液代谢组和粪便菌群，试图寻找可预测住院肝硬化患者不良预后的生物标志物，表明入院时的肠道菌群及其相关的血液代谢物，可以预测患者死亡和发生慢加急性肝衰竭的风险。（@mildbreeze）

周宏伟、马文军等：中国南方人群肠道菌群中的梭杆菌属谱系分布

Gut[IF:19.819]

① 纳入来自中国南方14个地区的7009名受试者，分析肠道菌群中梭杆菌属的谱系分布；② 梭杆菌属存在于近75%的受试者中；③ 以死亡梭杆菌及坏疽梭杆菌为代表的谱系最常见（存在于60.35%的受试者中）且丰度最高（平均丰度0.57%），并与人体测量学、血液代谢及生活方式指标显著正相关；④ 以具核梭杆菌为代表的谱系存在于16.3%的受试者中，平均丰度为0.02%，与人体测量学指标相关，但与血液代谢及生活方式指标不相关。

Non-nucleatum Fusobacterium species are dominant in the Southern Chinese population with distinctive correlations to host diseases compared with F. nucleatum
07-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322090

【主编评语】先前的研究表明，具核梭杆菌与结直肠癌的发生发展密切相关。近期的一些研究发现，其它梭杆菌属物种在宿主体内的丰度更高，且对宿主表型的影响可能比具核梭杆菌更大。来自南方医科大学珠江医院的周宏伟团队、南方医科大学小榄医院的Guanghui Chen团队及广东省疾病预防控制中心马文军团队在Gut上发表的一篇Letter，对7000多名中国南方受试者肠道菌群中的梭杆菌属谱系进行分析后发现，非具核梭杆菌的其它梭杆菌属物种（如死亡梭杆菌及坏疽梭杆菌）占优势地位，且与多种人体测量学、血液代谢及生活方式指标显著相关。（@szx）

Science子刊：具核梭杆菌感染促进结直肠癌细胞迁移

Science Signaling[IF:6.467]

① 具核梭杆菌23726外膜的黏附素在结合并侵袭HCT116结直肠癌细胞中发挥关键作用；② 具核梭杆菌以Fap2（黏附素的一种）依赖性方式诱导HCT116细胞分泌促炎及促转移细胞因子（包括IL-8与CXCL1）；③ 具核梭杆菌通过非Fap2依赖性方式诱导中性粒细胞及巨噬细胞分泌CCL3及CXCL2等细胞因子；④ 抑制具核梭杆菌的结合及侵袭，可降低HCT116细胞的迁移，并减少IL-8及CXCL1的分泌；⑤ 具核梭杆菌感染的HCT116细胞的培养上清可增强未感染HCT116细胞的迁移。

Fusobacterium nucleatum host-cell binding and invasion induces IL-8 and CXCL1 secretion that drives colorectal cancer cell migration
07-21, doi: 10.1126/scisignal.aba9157

【主编评语】具核梭杆菌可能促进结直肠癌的发展，在患者活检样本的转移性结直肠癌细胞中可发现具核梭杆菌的存在。Science Signaling上发表的一项最新研究，报道了具核梭杆菌感染促进结直肠癌细胞迁移的机制：具核梭杆菌通过其外膜表达的黏附素（例如Fap2）结合并侵袭结直肠癌细胞，以诱导后者分泌促炎及促转移细胞因子——IL-8与CXCL1，从而增强结直肠癌细胞的转移。（@szx）

Nature 子刊：梭菌能代谢母乳低聚糖，并通过交叉喂养方式利用粘蛋白

Nature Communications[IF:12.121]

① 梭菌目中的Roseburia属和真杆菌属可分解代谢不同的母乳低聚糖（HMO）生长；② 多种糖苷水解酶（如GH136）可介导HMO的初始降解，且在GH136中发现新的折叠域；③ Roseburia和真杆菌属在精选的HMO中单独培养，及与粘蛋白利用菌Akkermansia muciniphila共培养中，HMO通路与其余的糖利用位点一起上调，表明该通路在促进交叉喂养和获取粘蛋白o-聚糖方面发挥了额外的作用；④ 分析4599个Roseburia属基因组，发现HMO利用位点在该属普遍存在。

Butyrate producing colonic Clostridiales metabolise human milk oligosaccharides and cross feed on mucin via conserved pathways
07-03, doi: 10.1038/s41467-020-17075-x

【主编评语】生命早期人类肠道菌群对宿主的健康产生终身影响，如梭菌目中Roseburia和Eubacterium的早期定植，与预防结直肠癌、免疫和代谢紊乱有关。Nature Communications最近发表的文章，通过基因组分析，发现在Roseburia中，HMO利用位点具有多样性并普遍存在；并且在与降解粘蛋白的Akk菌共培养过程中，HMO分解代谢上调，表明该途径在促进交叉喂养和获取粘蛋白o-聚糖方面发挥了额外的作用。本研究结果提示，产丁酸盐的梭菌目细菌对HMOs的分解代谢，可能有助于提高该菌群在断奶引发的菌群成熟过程中的竞争优势。（@nana）

Cell子刊：人源毛螺菌科细菌的物种间和物种内多样性

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 通过厌氧培养及16S rRNA测序，从人粪便获得11个属27个种的273个毛螺菌科菌株，并进行全基因组分析；② 它们具有不同的系统分类学地位，基因组中只有50%的基因被注释；③ 只存在397个核心基因，表明物种间的遗传多样性；④ 不同种属的代谢存在遗传差异，其中33%的菌株具有完整的丁酸盐代谢通路；⑤ 基于16S rRNA的亲缘关系可反映全基因组水平的遗传差异；⑥ 同种不同菌株在基因组序列及碳源利用、产酸水平等方面存在差异，表明种内的遗传多样性。

Functional and Genomic Variation between Human-Derived Isolates of Lachnospiraceae Reveals Inter- and Intra-Species Diversity
06-02, doi: 10.1016/j.chom.2020.05.005

【主编评语】毛螺菌科细菌是人肠道中含量丰富的专性厌氧菌，通过产生短链脂肪酸、参与胆汁酸代谢、促进对肠道病原体的定植抵抗，影响宿主健康。然而，目前对于它们遗传多样性的认识仍然不足。发表在Cell Host and Microbe上的一项研究，对分离自人源粪便的273株毛螺菌科细菌进行基因组比较分析，揭示了其物种间和物种内的遗传多样性，这些多样性可能影响一个分离菌株影响宿主健康的能力。这些特定功能的鉴定可以促进益生菌群的发展，从而驱动和/或恢复体内微生物功能。（@EADGBE）

国内团队：益生元促进益生菌有益作用的机制

Gut Microbes[IF:7.74]

① 使用宏基因组测序评估低聚半乳糖（GOS）和益生菌Lp082对小鼠肠道菌群的影响；② 服用益生菌后，只有连续补充GOS才能使Lp082保持稳定，降低其单核苷酸多态性（SNP），并提高肠道菌群整体稳定性，重塑益生菌与肠道菌群的相互作用；③ GOS增加肠道菌群与其利用相关的碳水化合物酶（CAZymes）的丰度；④ 服用益生菌使肠道菌群产生793个SNP，超过90％来自拟杆菌属，主要位于碳源利用和转运基因；⑤ 补充GOS并未减少益生菌导致的肠道菌群适应性突变。

The gut microbiome stability is altered by probiotic ingestion and improved by the continuous supplementation of galactooligosaccharide
07-14, doi: 10.1080/19490976.2020.1785252

【主编评语】稳定的肠道菌群在维持宿主健康方面起着关键作用，而肠道菌群失调被认为是各种代谢疾病的危险因素。摄入的益生菌和原生肠道菌群之间不可避免的竞争会导致不稳定性的增加。在摄入益生菌时，外源性益生元是否以及如何改善肠道菌群的整体稳定性，目前仍不清楚。海南大学张家超团队与中科院青岛能源所孙政、内蒙古农业大学孙志宏等人合作的研究近期发表在Gut Microbes，该研究使用植物乳杆菌HNU082（Lp082）作为模型益生菌，评估了低聚半乳糖（GOS）对摄入益生菌后小鼠肠道菌群稳定性的影响，表明持续补充益生元对肠道菌群生态和遗传稳定性具有有益效果。（@EADGBE）

瑞金医院：ICU患者艰难梭菌感染相关的风险因素及菌群变化

Critical Care[IF:6.407]

① 纳入168名接受EN至少1周的ICU患者，其中18名发生CDI；② CDI患者与艰难梭菌阴性（CDN）患者相比，年龄更大、ICU住院时间更长、合并症指数更高，血清白蛋白水平更低；③ CDI患者中有脑梗病史的比例更高，而接受甲硝唑治疗的比例更低；④ 分析13名CDI、16名CDN及12名健康人的粪便菌群，EN可降低肠道菌群的丰富度和多样性，CDI可短暂引起菌群多样性增加，瘤胃菌科和毛螺菌科丰度随之变化；⑤ 拟杆菌属载量与CDI的发生发展密切相关。

Risk factors and intestinal microbiota: Clostridioides difficile infection in patients receiving enteral nutrition at Intensive Care Units
07-13, doi: 10.1186/s13054-020-03119-7

【主编评语】接受肠内营养（EN）的ICU患者有着较高发生复发性艰难梭菌感染（CDI）的风险。来自瑞金医院的彭奕冰团队在Critical Care上发表的一项前瞻性队列研究，在168名接受EN的ICU患者中发现，年龄、ICU住院时间、合并症、血清白蛋白、脑梗病史及特定抗生素使用等均是CDI的风险因素。对比分析CDI患者、未发生艰难梭菌感染的ICU患者及健康人的粪便菌群，鉴定出了与CDI相关的菌群多样性及组成变化，并发现拟杆菌属可能在CDI的发生发展中发挥重要作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：刘永鑫-中科院-宏基因组，Dr.陈彬林，王文东，szx，爱吃番茄的Mona，Jack Chen，orchid，戴敏

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