生物制药+AI如何掀起新浪潮？都有哪些新进展？

这是《肠道产业》第 366 篇文章

编者按：

人工智能（AI）是指使用计算机算法来实现比人类更加高效的数据处理。

目前，越来越多的制药公司开始寄希望于使用 AI 来减少新药研发及生产等过程所消耗的时间和成本。

根据 Pharma Phorum 在 2018 年的一项调查显示，近半数生命科学行业的专业人士都在使用 AI 或正在对 AI 进行试验。那么，AI 在制药领域目前都有哪些进展与突破？

今天，我们特别编译了发表在 Genetic Engineering & Biotechnology News 杂志上关于 AI 在生物制药行业应用的文章，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

人工智能的到来

人工智能（AI）将会改变制药行业。2017 年的一份报告显示，到 2024 年，用于药物研发的人工智能解决方案可能会产生超过 40 亿美元的收入。在生物加工领域，人工智能之所以能够引起人们的广泛的兴趣，是因为它可以有效地降低生产成本，并加快研发进度。

 “人工智能在制造和生物加工领域，表现出巨大的潜力。” BioXcel Therapeutics 公司的联合创始人兼首席执行官 Vimal Mehta 博士表示。

他解释道：“如果你现在开始使用人工智能来优化生产流程或提升改善它们，你就能够应对我们今天正在面临的挑战，比如如何扩大 COVID-19 疫苗的生产规模。”

麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的Edwin R. Gilliland 教授和 Richard D. Braatz 博士表示，在过去的 30 年里，“人工智能”的含义发生了改变。他更愿意将人工智能称为“一种为所遇问题提供出比人类现有的解决方案更好的解决方案的技术”。

这个定义涵盖了大量的技术，包括模式识别、预测分析和深度学习等。其中一些人工智能技术，目前已经足够成熟，可以用于促进药物研究和开发。

基于成熟的技术进行构建

Cytiva（原通用电气医疗保健公司）的数字产品管理负责人 Per Lidén 宣称：“我们已经拥有了使用了人工智能的产品。”

Carta 就是一个这样的产品，它是一个细胞图像分析软件，内部包含了一个叫做 Phenoglyphs 的机器学习模块。有了这个模块，Carta 可以自动依据细胞表型进行分类。

Cytiva 公司正在研究人工智能的其他应用。例如，该公司正在使用人工智能来提高细胞培养的性能和优化蛋白质的纯化过程。

“我们所在的行业现在的处境十分有趣，”Liden 说，“我们对人工智能非常感兴趣，因为我们还没有达到其他行业的工业化程度。”

他预计制药业将跳过一些早期的人工智能技术，而直接采用最尖端的基础设施——就像有些国家刚开始使用电话技术，就马上使用移动电话一样。

与此同时，BioXcel Therapeutics 公司正在利用机器学习和大数据来确定已知药物类别的新用途。通过审阅数以百万计的出版物，并在几个小时内提取出元数据，该公司迅速创建了包含激动剂、受体、症状和其他因素的在内的复杂关系图。

该公司认识到躁郁症给医疗保健带来了沉重负担，并决定专注于神经症状。

据 Mehta 介绍，该公司利用机器学习技术确定了一种名为 BXCL501 的候选药物，有望应用于治疗精神分裂症、双相情感障碍或痴呆患者的急性躁动，以及治疗急性脑综合症和阿片类药物戒断等疾病。

BXCL501 是一种右美托咪定（一种镇静剂，自 1999 年以来一直在市场上销售）的舌下专利性薄膜配方。

“这项技术，” Mehta 强调说，“使我们能够确定一种知名药物的独特机制，以应用于人们从未想到的适应症。”

BioXcel 公司目前发现的两种候选药物都不需要先进的、AI 优化的生物处理技术，但是 Mehta 认识到了它的益处，并预期它会对他的公司产生重大影响。

“人工智能在制造业方面有着大量的应用，”他解释道，“生产出这些药物，需要很多步骤，在不同的批次生产中也需要注意很多变量。”

图. Boehringer Ingelheim公司目前正在致力于优化其生物制造系统，包括该公司位于加州弗里蒙特工厂中的生产单克隆抗体和其他治疗性蛋白的系统（如图所示）。

应用人工智能

大型的生物科技公司们正开始研究如何将人工智能整合到它们的制造过程中。“我们目前确实正在研究人工智能，以探究如何利用这项技术优化我们的运营流程。” Lonza LPBN 公司运营部门的数字转型全球主管 Stephan Rosenberger 博士写道。

他指出，Lonza 旗下一家名为 Capsugel 的公司正在对高速相机图像进行机器学习，以检测出有生产质量瑕疵的药物胶囊，从而使胶囊机可以自动的将其弹出。

“我们正在收集全球的 Capsugel 胶囊生产网络中的所有胶囊的缺陷信息，” 他继续说道，“对图像机器学习的初步研究已经完成，但如何将图像数据与其他数据（如原材料数据）相结合，目前我们仍在研究中。”

Boehringer Ingelheim 公司正在使用先进的机器学习算法，如神经网络，来优化其制造过程。

Hermann Schuchnigg 是“智能数字双胞胎平台（product owner SMART Digital Twin platform）”的负责人，他说，Boehringer Ingelheim 公司希望了解如何在新药上市的整个过程中（包括从设计生产流程到生产产品）对程序进行优化并缩短时间。

 “从制造商的角度来看，我们最关注的是如何提高生产率、确保稳健性，并尽早为进入市场做好准备，” 他解释道，“缩短工艺开发和优化的时间，会影响到新产品上市的时间。”

当一个神经网络、一组智能算法，被“教导”与真实过程的数字模型一起工作时，优化就开始了。然后，智能算法能够进行自我的完善，帮助模型获得最好的生产效率、稳定性和重现性。除了反映各个过程阶段，例如色谱步骤，该模型还提供了整个过程链的整体视图。

Boehringer Ingelheim 公司目前正在评估其模型作为优化工艺设计的手段，但该公司打算先使用其模型作为优化工艺控制的手段。为了在真实流程中实现这一目标，该公司正在努力为该流程提供一个成熟的数字孪生体，进而可以实时模拟真实流程。

 “如果我们的模型能够不断地从我们的制造系统中获取反馈，它就能在运行中迭代地优化制造过程，” Schuchnigg 断言，“虽然在制造方面的全面运作，仍然需要进一步的技术和监管方面的优化，但是这种数字工具的初步原型目前正在准备中，公司预计今年晚些时候会有初步结果。”

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图.伦敦大学学院和加拿大滑铁卢大学的研究人员开发出了一种人工智能驱动的方法来优化生物反应器。

研究生物工艺方法

科研人员们正在研究人工智能如何改善生物加工过程。例如，一个学术研究团队最近展示了如何通过“深度强化学习”来改善共培养的生物过程。

这个团队包括伦敦大学学院系统和合成生物学教授 Chris P. Barnes 博士和加拿大滑铁卢大学应用数学副教授 Brian Ingalls 博士，他们在去年四月发表于 PLoS Computational Biology 上的一篇论文中描述了他们的工作。

他们详细阐述了如何使用机器学习算法优化进入生物反应器的营养物质组成，以更好的维持多种微生物菌株的生存。

机器学习算法接收到 5 个并行运行的虚拟生物反应器中的关于两种大肠杆菌数量的反馈。通过应用强化学习，研究人员设法在 24 小时内训练出优化产品产量的算法。

Ingalls 认为，这项研究表明，机器学习有可能表现得和预先确定的方程控制生物反应器系统的预测模型一样好，甚至比它更好。“没有潜在的预测模型，”他解释道，“相反，机器算法会尝试不同的方式，并从所获取的经验中学习哪些可行，哪些不可行。”

研究表明，利用强化学习方法可以优化共培养生物反应器系统，该方法不需要预先建立的数学模型。Ingalls 认为，制药行业可以采用这种方法来控制更复杂的过程。他指出，制药行业目前很难同时对多种微生物进行优化。

 “我们所做的工作，是相当新颖的。”Barnes 说。虽然这项研究是用虚拟生物反应器完成的，但他现在正在投入一笔资金以将其推广到台式规模。

“我们希望在明年左右的时间里，在小型桌面生物反应器上演示它，然后尝试在试验工厂中将其规模扩大到 10 升。” 他继续说道。他补充说，这将提供创办公司所需的专业知识，并让行业合作伙伴参与进来。

“一旦我们展示了它的作用，”Barnes 宣称，“那将是一个激动人心的时刻。”

智能决策

Braatz 领导的一个团队目前正在设计一种智能“决策树”，以帮助生物制药公司根据生产过程中所收集的数据来做出更好的决策。决策树可以根据所收集的数据的特点，选择出最佳的数据分析软件，进而构建出最准确的预测模型。

 “在案例研究中，该软件的性能优于人类专家，而且是全自动的，” 他解释道，“因此，用户可以专注于寻找和定义他们的问题，并基于这些模型做出决策。”

Braatz 和他的同事们目前正在开发决策树以用于解决更复杂的问题。他们希望，该系统能让制药公司加快流程开发，更快地帮助药物获批推向市场，并减少因候选药物在临床试验中失败而造成的损失。

根据 Barnes 的说法，只有在生物反应器和算法之间有持续的反馈时，强化学习才有效。这就需要进行在线测量，例如，近红外（NIR）光谱，即利用样品对近红外光线的吸收反映出样品的成分。

“一旦你进入持续的加工状态，并且进行了在线测量，你就可以应用这些人工智能技术，比如强化学习。”他指出，大多数公司仍依赖于批量加工。很少有公司采用连续加工的模式，这仍然是一项属于未来的技术。

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图.GNS Healthcare 公司开发出了一种名为逆向工程、前向模拟(REFS)平台的“电子病人”。据该公司称，REFS 不仅能够揭示疾病进展的驱动因素，还能够预测个别患者对所选定药物的反应。

走向个性化的未来

其他公司正在将人工智能应用于个性化医疗这一新兴领域。GNS Healthcare  开发了一个“电子病人”，这是一个基于因果推理的模型，以用于预测哪些患者会（或不会）对药物治疗产生反应。

“我们不是唯一拥有预测技术（即深度学习）的人，” GNS Healthcare 的董事长、首席执行官、联合创始人 Colin Hill 博士表示，“但没有哪家公司拥有专为生物制药领域设计的进行因果推理的人工智能和进行因果推理的技术。”

Hill 表示，利用 GNS Healthcare 的技术，制药行业可以更加有效地剖析人类生物学的复杂性。他坚持认为，“电子病人” 是一个建立在一组病人基础上的越来越精确的复杂人类反应模型。

该公司的一些客户正在应用这项技术来优化嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法的制造。“CAR-T 细胞疗法的例子表明，随着人工智能不断努力以应对人类疾病的复杂性，现在有可能朝着越来越个性化的治疗方向发展，” Hill 宣称，“而人工智能将是其中的核心。”

原文链接：https://www.genengnews.com/insights/bioprocessing-warms-to-artificial-intelligence/

作者｜Vivienne Raper

编译｜朱国利

审校｜617

编辑｜笑咲

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