防治大肠癌，后生元能否开启新天地？| 热心肠日报

今天是第1561期日报。

后生元或是防治大肠癌的新策略（综述）

Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:7.862]

① 后生元是源自微生物的生物活性分子，包括灭活微生物细胞、细胞碎片或代谢物等，当给予足够量时，可赋予宿主健康益处；② 后生元具有来源安全、成分稳定和生产成本低等特性；③ 后生元或能用于结直肠癌（CRC）的预防和辅助治疗，发挥抗癌细胞增殖、促癌细胞死亡、减少细菌移位和保护肠屏障、抑制致病菌增殖、抑制致癌物活性、调节免疫功能和肠道菌群等潜在作用，从而增强治疗效果、减少副作用。

Molecular mechanisms of postbiotics in colorectal cancer prevention and treatment
05-15, doi: 10.1080/10408398.2020.1765310

【主编评语】Critical Reviews in Food Science and Nutrition发表的综述文章，介绍了后生元的定义、分类和安全性，重点讨论了后生元在防治大肠癌中的应用潜力，及其背后的生物学机制。（@mildbreeze）

黃子雋、于君等：KRAS突变大肠癌患者或可获益于SLC25A22抑制

Gastroenterology[IF:17.373]

① 表达活化KRAS的结直肠癌（CRC）细胞需要谷氨酰胺维持生存，该过程需要SLC25A22；② KRAS突变CRC以SLC25A22依赖的方式进行启动子甲基化和抑瘤原钙粘蛋白基因簇（PCDHαβγ）的转录沉默；③ SLC25A22敲除抑制KRAS突变CRC中的WNT/β-catenin通路，促进细胞干性相关基因启动子区域H3K4me3去甲基化，抑制LGR5表达；④ SLC25A22与人类CRC干性相关，SLC25A22缺失使KRAS突变的CRC细胞对化疗敏感；⑤ SLC25A22表达与KRAS突变CRC晚期患者不良预后相关。

In Colorectal Cancer Cells With Mutant KRAS, SLC25A22-Mediated Glutaminolysis Reduces DNA Demethylation to Increase WNT Signaling, Stemness, and Drug Resistance
08-16, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.016

【主编评语】KRAS突变体促进谷氨酰胺分解，这一过程利用三羧基循环的步骤，通过谷氨酰胺酶和溶质载体家族25成员22（SLC25A22），将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸和其他分子。这导致细胞中去甲基化酶抑制和表观遗传改变，从而增加细胞增殖和干细胞特征。来自香港中文大学的黃子雋和于君与团队最新发表在Gastroenterology的研究，探究了突变KRAS介导的谷氨酰胺分解是否影响结直肠癌（CRC）细胞的表观基因组和活性。该研究发现，在KRAS突变的CRC中，SLC25A22可促进琥珀酸盐的积累，导致甲基化、WNT/β-catenin信号、LGR5表达、细胞增殖和干细胞特性的增加，以及对5-氟二氧嘧啶的抵抗。阻断这一途径的策略或可用于CRC的治疗。（@Lexi）

微卫星稳定大肠癌患者或可获益于lncRNA靶向治疗

Gastroenterology[IF:17.373]

① 结肠癌相关转录本2（CCAT2）编码的lncRNA可诱导染色体不稳定（CIN），并激活与核糖体蛋白相关的通路；② 该lncRNA可与核糖体生物起源因子BOP1结合，并稳定BOP1，也可增加MYC表达来激活BOP1表达；③ 结直肠癌（CRC）细胞系中过表达BOP1导致染色体分离错误，敲除BOP1降低细胞生存能力；④ BOP1通过增加极光激酶B（AURKB）活性来促进CIN，调节染色体分离；⑤ CCAT2和BOP1在微卫星稳定（MSS）CRC中过表达，两者水平升高与患者生存时间缩短相关。

The Long Noncoding RNA CCAT2 induces chromosomal instability through BOP1 - AURKB signaling
08-14, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.018

【主编评语】染色体不稳定（CIN）是一种致癌事件，可促进肿瘤转移和治疗抵抗。编码长链非编码RNA（lncRNA）的结肠癌相关转录本2（CCAT2）的表达与CIN相关，但其机制尚不清楚。最新发表在Gastroenterology的研究发现，结肠细胞中过表达CCAT2可通过稳定和诱导AURKB激活因子BOP1的表达，促进CIN和癌变。靶向这一途径的策略可能被开发用于微卫星稳定的结直肠癌（CRC）患者的治疗。（@Lexi）

JAMA子刊：肌肉多不多可影响结肠癌手术预后

JAMA Surgery[IF:13.625]

① 纳入1630名接受了手术治疗的结肠癌患者，测量骨骼肌指数（SMI）及骨骼肌放射性密度（SMD）；② 低SMI或低SMD患者术后住院时间在7天以上的风险显著升高（OR值为1.33或1.39），且总体死亡率显著升高（HR值为1.40或1.44）；③ 低SMI患者术后发生一种以上并发症的风险显著升高（OR值为1.31），且30天死亡率显著升高（OR值为4.85）；④ 低SMD患者发生重度并发症的风险显著升高（OR值为2.41）。

Association of Low Muscle Mass and Low Muscle Radiodensity With Morbidity and Mortality for Colon Cancer Surgery
08-12, doi: 10.1001/jamasurg.2020.2497

【主编评语】JAMA Surgery上发表的一项回顾性队列研究结果，对1630名结肠癌术后患者的肌肉质量及肌肉放射性密度进行检测，发现低肌肉质量与低肌肉放射性密度与更长的术后住院时间、更高的术后并发症风险及更高的死亡率相关。（@szx）

Cell子刊：西式饮食富含的亚油酸是否促进大肠癌发生？

Cell Reports[IF:8.109]

① 在模型小鼠中，膳食亚油酸（LA）可上调Wnt受体LRP5，从而诱导肠上皮细胞β-Catenin信号异常活化，促进了结直肠癌（CRC）发生；② LA的代谢酶15-脂氧合酶-1（15-LOX-1）可抑制该过程；③ 15-LOX-1通过13-S-二烯酸（13-HODE）增加LRP5的细胞内化和溶酶体降解，从而下调LRP5蛋白表达；④ 15-LOX-1介导的PI3P_LA过氧化反应可产生PI3P_13-HODE，从而抑制PI3P与SNX17结合，从而抑制LRP5向细胞膜循环。

Suppression of Membranous LRP5 Recycling, Wnt/β-Catenin Signaling, and Colon Carcinogenesis by 15-LOX-1 Peroxidation of Linoleic Acid in PI3P
08-18, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108049

【主编评语】西式饮食中丰富的亚油酸（LA）是否促进结直肠癌（CRC）的发生尚不清楚。最新发表在Cell Reports的一项研究发现，在小鼠中，增加膳食LA摄入可通过促进Wnt受体LRP5向细胞膜的循环，导致Wnt/β-catenin信号异常活化，从而促进CRC的发生；而LA代谢酶15-LOX-1通过促进PI3P_LA向PI3P_13-HODE的转化来抑制LRP5的膜循环，可抑制CRC。这些发现为靶向Wnt/β-catenin通路来防治CRC提供了新思路。（@Lexi）

肠道菌群或影响免疫治疗对肾癌患者的疗效

European Urology[IF:17.947]

① 收集31名接受纳武单抗或纳武单抗+伊匹单抗治疗的转移性肾细胞癌患者的粪便样本，其中58%的患者在治疗中获益；② 更高的粪便菌群丰度与从免疫检查点抑制剂治疗中获益显著相关；③ 鉴定出多个细菌物种与临床获益与否显著相关，例如椭圆形拟杆菌等在非获益患者中显著富集，而青春双歧杆菌等在获益患者中显著富集；④ 在临床获益患者中，Akk菌的相对丰度随着治疗进程而逐渐升高。

Stool Microbiome Profiling of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Anti–PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors
08-19, doi: 10.1016/j.eururo.2020.07.011

【主编评语】临床前动物模型与一些早期临床数据显示，肠道菌群可能影响包括肾细胞癌在内的实体瘤患者对免疫治疗的应答。European Urology上发表的一项最新研究，对31名接受纳武单抗（PD-1单抗）或纳武单抗+伊匹单抗（CTLA-4单抗）治疗的转移性肾细胞癌患者进行分析，发现粪便菌群的多样性、特定细菌物种的丰度与患者对治疗的应答相关。另外，应答患者在治疗过程中，可观察到Akk菌的相对丰度逐渐增加。（@szx）

国内团队：CNA+TMB预测胃肠道癌症患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① 纳入93名接受ICB治疗的转移性胃肠道癌症患者，对肿瘤拷贝数变异（CNA）及肿瘤突变负荷（TMB）进行分析；② 较低的CNA与患者的持续临床获益（DCB，定义为24周以上的完全应答、部分应答或疾病稳定）及更高的总生存率相关；③ 更高的TMB也与更好的疗效相关；④ 结合CNA与TMB作为生物标志物，相比于单独的CNA、单独的TMB、微卫星不稳定性/错配修复状态、PD-L1的表达，均可更好地区分DCB患者与非临床获益患者；⑤ 较低的CNA与免疫应答的活化相关。

Tumor copy-number alterations predict response to immune-checkpoint-blockade in gastrointestinal cancer
06-05, doi: 10.1136/jitc-2019-000374

【主编评语】目前尚无可有效预测免疫检查点阻断（ICB）治疗在胃肠道癌症中的疗效的生物标志物。来自北京大学肿瘤医院的沈琳团队与首都医科大学附属北京地坛医院的张恒辉团队合作在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，在93名接受ICB应答的晚期胃肠道癌症患者中发现，相比于肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、PD-L1表达等其它特征，肿瘤拷贝数变异可更好地预测患者对ICB治疗的应答，而肿瘤拷贝数变异+肿瘤突变负荷的预测更好。（@szx）

Nature子刊：如何优化胰腺癌的免疫治疗策略？（综述）

Nature Immunology[IF:20.479]

① 靶向T细胞检查点受体等免疫疗法对胰腺导管腺癌（PDA）的控制和患者生存改善非常有限；② 微生物组可驱动PDA的致耐受先天/适应性免疫，PDA的炎症环境或增加胰腺对细菌易位的敏感性；③ 患者癌组织中T细胞多位于肿瘤外围，造成T细胞免疫治疗阻碍；④ T细胞或可通过肿瘤杀伤免疫反应来对抗肿瘤，也可主动诱导免疫抑制促进肿瘤进展；⑤ 不同淋巴和骨髓细胞群在不同环境中可促进或抑制肿瘤；⑥ 可将T细胞靶向治疗与逆转致耐受骨髓细胞的药物联合使用。

Regulation and modulation of antitumor immunity in pancreatic cancer
08-17, doi: 10.1038/s41590-020-0761-y

【主编评语】胰腺导管腺癌预后不佳，现代治疗方法的疗效几乎对其没有改善，基于检查点的免疫疗法在绝大多数胰腺癌患者中未能引起反应。与致癌KRAS诱导的炎症相关肿瘤细胞的内在机制一样，致耐受的髓系细胞浸润已成为适应性抗肿瘤免疫反应的一个关键障碍。此外，瘤内微生物组的发现和抑制抗肿瘤免疫的宿主-微生物组互作机制的进一步研究也为肿瘤干预提供了机会。最新发表在Nature Immunology的综述回顾了胰腺导管腺癌免疫治疗的抵抗机制，并讨论了直接增加T细胞应答、同时靶向髓系细胞和微生物的策略，这或许能使免疫介导的恶性肿瘤控制成为可能。（@Lexi）

Lancet：巴雷特食管检测及食管癌早筛新突破

Lancet[IF:60.392]

① 将胃食管反流患者随机分配到常规护理组和细胞海绵-三叶草因子3（TFF3）干预组；② 干预组中1654名患者接受细胞海绵-TFF3程序，231名患者细胞海绵-TFF3结果呈阳性，接受内窥镜检查，其中131名被诊断为巴雷特食管或癌症；③ 其余未接受细胞海绵-TFF3程序的所有患者遵医嘱接受内窥镜检查；④ 平均随访期12月，140名干预组和13名常规组患者被诊断为巴雷特食管；⑤ 9名干预组患者被诊断为巴雷特食管发育不良或I期食道-胃癌，常规组未诊断出该疾病。

Cytosponge-trefoil factor 3 versus usual care to identify Barrett's oesophagus in a primary care setting: a multicentre, pragmatic, randomised controlled trial
08-01, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31099-0

【主编评语】治疗巴雷特食管可防止其进展为食管癌，但巴雷特食管的最佳诊断策略尚不清楚。细胞海绵-三叶草因子3（TFF3）是一种巴雷特食管的非内窥镜检测方式。最新发表在Lancet的研究纳入年龄>50岁、因胃食管反流症状而服用抑酸剂超过6个月、且在过去5年内未接受内镜检查的患者，随机分配为常规护理组（n=6388）和细胞海绵-三叶草因子3（TFF3）干预组（n=6834）。该研究发现，在胃食管反流患者中，提供细胞海绵-TFF3检测结果改善了巴雷特食管的检测，还可以诊断出可治疗的发育不良和早期癌症。但这一策略将导致部分假阳性结果指导的额外内窥镜检查。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：梁婷，Lexi，szx

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容