肠道干细胞研究持续深入，9文展示近期重要成果 | 热心肠日报

今天是第1552期日报。

Nature子刊：限制IFN信号有助于维持肠道干细胞的干性

Nature Cell Biology[IF:20.042]

① IRF2负向调控干扰素通路，小鼠全身敲除或肠上皮细胞选择性缺失Irf2导致隐窝肠干细胞（ISCs）显著减少；② Irf2缺失小鼠的肠道上皮细胞完整性在稳态条件下未受损，但5-氟尿嘧啶损伤后肠上皮再生能力被严重损伤；③ 低剂量poly（I：C）或慢性感染LCMV C13的长期治疗都导致野生型小鼠ISCs功能下降；④ Irf2缺失小鼠和LCMV C13感染的野生小鼠的隐窝底部都出现不成熟的潘氏细胞，且过量的干扰素信号激活ISCs的分泌基因表达，促进分化成分泌细胞。

Regulated IFN signalling preserves the stemness of intestinal stem cells by restricting differentiation into secretory-cell lineages
07-20, doi: 10.1038/s41556-020-0545-5

【主编评语】Nature Cell Biology近期发表的文章，发现干扰素信号通路的负向调控因子IRF2缺失导致隐窝肠干细胞减少，肠上皮再生能力受损。机制上，过量干扰素会激活肠干细胞中分泌基因表达，促进向分泌细胞的分化命运。（@爱的抉择）

Cell子刊：NRG1促进肠道干细胞增殖和肠道再生

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 肠损伤的再生反应中表皮生长因子EGF家族配体Neuregulin-1（NRG1）被上调，而不是EGF，且NRG1可替代EGF促进肠类器官的增殖；② NRG1表达于间充质基质和上皮细胞、巨噬细胞、潘氏结细胞；③ NRG1缺失导致肠隐窝的增殖降低，损伤再生能力；④ NRG1部分通过提高并维持MAPK和AKT的激活，刺激隐窝增殖，诱导类器官出芽；⑤ 外源添加NRG1可上调增殖相关的基因特征，促进祖细胞形成类器官，增强损伤后再生。

Mesenchymal Niche-Derived Neuregulin-1 Drives Intestinal Stem Cell Proliferation and Regeneration of Damaged Epithelium
07-20, doi: 10.1016/j.stem.2020.06.021

【主编评语】Cell Stem Cell近期发表的文章，发现肠道损伤时，间充质龛分泌表皮生长因子EGF家族配体Neuregulin-1（NRG1），NRG1可强烈驱动肠道干细胞的增殖反应，促进干细胞的特性，并且外源添加NRG1进一步促进再生反应，或可用于治疗肠损伤。（@爱的抉择）

胆汁酸-TGR5激活肠道干细胞和肠上皮再生

Gastroenterology[IF:17.373]

① 胆汁酸（BA）及次生代谢物通过TGR5促进肠类器官生长；② BA-TGR5调控肠道干细胞（ISCs）自我更新、增殖和分化，TGR5缺失显著降低杯状细胞和肠内分泌细胞分化；③ TGR5缺失加速DSS诱导小鼠结肠炎进程，抑制损伤修复能力；④ BA-TGR5通过激活SRC/YAP和下游靶标基因调控ISCs的更新和分化；⑤ TGR5支持肠道损伤后Lgr5+ISCs的重建，对肠上皮修复是必须的；⑥ 肠道损伤后，内源性BAs的释放足以促进应答损伤所需的ISCs更新和增殖；

Bile Acids Signal via TGR5 to Activate Intestinal Stem Cells and Epithelial Regeneration
05-30, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.067

【主编评语】胆汁酸（BA）-TGA5在肠道稳态中发挥重要的作用，TGA5的缺失与肝硬化、动脉粥样硬化、肥胖、炎症等代谢性疾病密切相关。BA-TGA5调控机制在肠道内分泌细胞和免疫调节细胞的功能已经有深入的研究，然而其是否参与肠道干细胞的更新和分化尚不清楚。近期一篇发表在Gastroenterology的研究论文以类器官和小鼠模型，揭示BA-TGA5可以通过激活SRC/YAP调控肠道干细胞的更新和命运决定，对于肠道损伤修复发挥重要的作用。（@Zhonghua）

MTG8和MTG16调节肠道干细胞的分化

Gastroenterology[IF:17.373]

① 与隐窝-绒毛轴的其他细胞相比，+4/5位置的早期祖细胞高表达MTG8和MTG16；② 类器官和小鼠肠道组织中，Notch通过ATOH1抑制MTG8和MTG16的表达；③ 缺失MTG8和MTG16导致肠道干细胞（ISC）的过度增殖和扩张，但由于肠细胞标志物和功能丢失导致肠细胞分化受损；④ MTG16结合到ISC特异表达的基因启动子并抑制转录，与ATOH1调控的基因增强子区（包括Notch配体DLL和其他分泌特异性转录因子）结合，从而调控干细胞从干细胞龛的离开及早期命运决定。

The Transcription co-Repressors MTG8 and MTG16 Regulate Exit of Intestinal Stem Cells From Their Niche and Differentiation into Enterocyte vs Secretory Lineages
06-15, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.012

【主编评语】Notch信号维持肠干细胞（ISC）。当ISC离开干细胞龛时，+4/5位置的早期祖细胞的Notch信号调控其分化成分泌或肠细胞（二元命运）。ATOH1被Notch抑制，一旦被活化则驱动祖细胞分化成分泌细胞。Gastroenterology近期发表的文章，揭示出转录共抑制因子MTG8和MTG16通过调节靶基因的染色质可及性，抑制最早期祖细胞的转录以促进ISC从干细胞龛的离开，抑制ATOH1调控的基因控制二元命运决定。（@爱的抉择）

Nature子刊：TIPE0如何调控肠道干细胞稳态和肠道再生

Nature Communications[IF:12.121]

① TIPE0缺失拮抗多种肠道损伤，其拮抗作用不依赖于免疫细胞；② TIPE0缺失导致肠上皮细胞生长和再生失调，改变了肠道再生形态，肠道终末分化细胞减少，Lgr5+细胞和转分化上皮细胞增多；③ TIPE0缺失导致revSC程序失调，Sca-1+细胞减少，但Sca-1表达和revSC程序上调；④ TIPE0缺失对DSS诱导肠道损伤恢复较差，主要是打破了Clu+再生程序；⑤ TIPE0调控干细胞的机制是在有PIP3条件下，抽取PIP2，抑制肠道菌群诱导的PI3K Akt-β-catenin信号通路。

TNFAIP8 controls murine intestinal stem cell homeostasis and regeneration by regulating microbiome-induced Akt signaling
05-22, doi: 10.1038/s41467-020-16379-2

【主编评语】肠道发生损伤后，肠上皮细胞可发生去分化，从而使干细胞巢得到再生。Nature Communications发表的研究，揭示了TIPE0（又称TNFAIP8，肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子）在肠上皮细胞稳态和损伤后再生中的重要作用。（@mildbreeze）

中科院生物物理所：染色质重塑因子SRCAP调控肠道干细胞自我更新

EMBO Journal[IF:9.889]

① 染色质重塑因子SRCAP在小鼠肠上皮和肠干细胞（ISC）中高度表达，Srcap缺失会损害ISCs的自我更新和肠道上皮再生；② 机制上，SRCAP将转录调节因子REST募集到Prdm16启动子，并诱导该转录因子的表达；③ Prdm16通过激活PPARδ表达，继而启动PPARδ信号传导，维持ISC的干性；④ Rest缺失、Prdm16缺失、PPARδ药物抑制或遗传缺失均会破坏ISCs的自我更新能力以及肠上皮再生；⑤ SRCAP‐REST‐Prdm16‐PPAR δ轴是Lgr5 + ISC自我更新维护所必需的。

The chromatin remodeler SRCAP promotes self‐renewal of intestinal stem cells
05-25, doi: 10.15252/embj.2019103786

【主编评语】Lgr5+肠道干细胞在稳态条件下具有自我更新和分化潜能，但控制Lgr5+肠道干细胞自我更新的作用机制目前尚不清楚。中国科学院生物物理研究所Buqing Ye、田勇和范祖森团队合作在EMBO Journal上发表文章，揭示出染色质重塑因子SRCAP通过调控SRCAP‐REST‐Prdm16‐PPAR δ轴，维持肠道干细胞的自我更新，促进肠道上皮再生。（@爱的抉择）

中国农业大学：抗辐射的循环性肠道干细胞

Cell Reports[IF:8.109]

① Msi1报告基因标记的细胞位于肠道隐窝Lgr5hi细胞的正上方，且表现出对DNA损伤的抵抗力；② Msi1+细胞具有异质性，但大多数为肠干细胞，其中对DNA损伤抵抗的亚群具有Lgr5低表达或阴性的特征；③ 辐射修复中，循环肠干细胞（ISC）开启上皮再生；④ 循环Msi1+ ISC能在高剂量辐射中存活，且比对辐射高敏感的Lgr5hi隐窝基柱状干细胞（CBCs）循环更快，确保Lgr5hi细胞未出现时重构肠上皮细胞群；⑤ Msi1+细胞在稳态和辐射修复中优先产生潘氏细胞。

Cycling Stem Cells Are Radioresistant and Regenerate the Intestine
07-28, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107952

【主编评语】隐窝中具有一定数量的上皮细胞对DNA损伤具有抵抗力，并有助于再生。中国农业大学的于政权和任发政与团队在Cell Reports发表文章，鉴定出Msi1+循环性肠道干细胞对辐射导致的DNA损伤具有抵抗性，且循环能力更强，有助于肠上皮再生。（@爱的抉择）

北京生命科学研究所：sox100b的表达水平调控果蝇肠道稳态和再生

Cell Reports[IF:8.109]

① sox100b恰当的表达水平对于正常状态和损伤修复时肠干细胞（ISCs）增殖和分化非常重要，过低或过高sox100b的表达均抑制ISCs增殖，但机制不同。② Sox100b直接受JAK/STAT和EGFR/Ras通路调控，同时高浓度Sox100b直接抑制EGFR通路，形成反馈回路，协同调控ISCs增殖分化。③ Sox100b引导ISCs向肠上皮细胞分化，敲低sox100b抑制分化，过表达对分化影响不大。④ Sox100b与Sox21a和Pdm1形成调控回路，决定肠前体细胞分化。

The Drosophila Ortholog of Mammalian Transcription Factor Sox9 Regulates Intestinal Homeostasis and Regeneration at an Appropriate Level
05-26, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107683

【主编评语】肠道干细胞增殖和分化在维持肠道稳态和损伤修复中发挥重要的作用。近期北京生命科学研究所（NIBS）袭荣文课题组在Cell子刊Cell Reports上发表一篇文章，发现哺乳动物Sox9的同源基因Sox100b在果蝇肠道稳态和损伤修复中发挥重要的作用。研究结果显示只有适当的Sox100b的表达水平对于ISC增殖和分化非常重要，过少或过多的Sox100b均会抑制ISC的增殖和分化，其机制是Sox100b直接受JAK/STAT和EGFR/Ras的调控，同时高浓度Sox100b可以直接抑制EGFR的表达，形成了表达调控反馈回路。同时文章揭示了Sox100b-Sox21a-Pdm1基因调控回路，协同调节ISC分化的机制。（@Zhonghua）

Cell子刊：热量限制如何“淘汰”发生突变的肠道干细胞？

Cell Reports[IF:8.109]

① 使用Cre酶介导的报道基因DNA重组作为中性突变的替代物，用活体显微镜观察这些突变，以确定热量限制（CR）如何影响小鼠肠道中突变的保留；② CR改变隐窝形态，但不影响隐窝数量；③ CR导致隐窝中功能性Lgr5+干细胞数量增加，争夺生态位， 导致更慢但更强的干细胞间竞争；④ 携带中性或Apc突变的干细胞面对更多野生型干细胞的竞争者，从而增加其被取代的机会，突变保留减少；⑤ CR不仅会影响突变的获得，还会导致突变在肠道内的滞留率降低。

Calorie Restriction Increases the Number of Competing Stem Cells and Decreases Mutation Retention in the Intestine
07-21, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107937

【主编评语】Cell Reports最新发表的文章，揭示了热量限制（CR）调控小鼠肠道中突变保留的新机制。CR通过增加隐窝中功能性干细胞数量，导致干细胞间竞争更强，携带突变的干细胞与更多的野生型干细胞进行竞争，被取代的机会增加，突变保留减少。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科，Zhonghua，女巫

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