二甲双胍降糖效果不好？可能是一种菌群代谢物在捣乱 | 热心肠日报

今天是第1549期日报。

Cell子刊：二甲双胍降糖效果不好？可能是一种菌群代谢物在捣乱

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 在接受二甲双胍治疗但仍然血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，肠道菌群代谢物咪唑丙酸的水平较高；② 在小鼠中，预服用咪唑丙酸可削弱之后二甲双胍的降糖效果；③ 咪唑丙酸通过活化p38γ-Akt途径（p38γ是Akt的直接激酶），引起抑制性的AMPK磷酸化，从而抑制了二甲双胍对AMPK的活化作用；④ 用吡非尼酮阻断咪唑丙酸对p38γ的活化，能恢复被咪唑丙酸抑制的二甲双胍降糖效果。

Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation
08-11, doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.012

【主编评语】二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，但其疗效有比较大的个体差异，可能与二甲双胍对AMPK的活化效果和对肠道菌群的改变情况有关。瑞典哥德堡大学Fredrik Bäckhed团队此前的研究表明，肠道菌群代谢产物咪唑丙酸可损伤胰岛素信号促进糖尿病（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1047259950），他们团队在Cell Metabolism发表的最新研究发现，咪唑丙酸还能干扰二甲双胍的降糖效果，并揭示了背后的信号通路机制。这些发现扩展了人们对菌群-药物互作的认知，为基于菌群的个体化治疗带来启示。（@mildbreeze）

傅静远团队：IBD和肥胖特异的菌群内部互作变化，以及关键菌种和功能途径

Nature Communications[IF:12.121]

① 纳入4个荷兰队列（1个IBD队列、1个肥胖队列、2个人群队列）共2379个宏基因组，构建微生物共丰度网络；② 38.6%的菌种共丰度关系和64.3%的功能途径共丰度关系的强度，在不同队列间有显著差异；③ 113个菌种共丰度和1050个途径共丰度具有IBD特异性（用iHMP-IBD队列数据进行了验证），281个途径共丰度呈现肥胖特异性；④ 鉴定出IBD中的3个关键菌种和4个关键途径，以及肥胖中的1个关键途径；⑤ 疾病相关菌群失调可反映在微生物共丰度关系的变化上。

Gut microbial co-abundance networks show specificity in inflammatory bowel disease and obesity
08-11, doi: 10.1038/s41467-020-17840-y

【主编评语】肠道微生物组是一个复杂的生态系统，存在着大量的微生物之间的相互作用。目前人们主要通过分析微生物丰度的改变来理解肠道微生物组在健康和疾病中的作用；而对于疾病中的微生物间互作以及起关键作用的微生物，人们仍所知有限。Nature Communications最新发表了来自荷兰格罗宁根大学傅静远团队的研究，对荷兰4个队列的宏基因组数据进行了菌种共丰度和功能途径共丰度的分析，鉴定出3454个菌种共丰度关系和43355个途径共丰度关系，揭示了IBD特异和肥胖特异的共丰度网络特征，以及在相关菌群生态失调中有潜在重要作用的关键菌种和功能途径。这些发现加深了人们对疾病相关菌群失调的认知，提示菌群失调不仅体现在菌群成员的丰度变化层面上，还反映在菌群内微生物间互作关系的改变上。（@mildbreeze）

刘宏伟、刘双江等：肠道拟杆菌-叶酸-肝脏轴的活化可减轻NAFLD

Cell Reports[IF:8.109]

① 口服一种灵芝杂萜衍生物（GMD）可改善fa/fa大鼠的糖脂代谢，通过减轻内毒素血症、增强脂质氧化、减少脂质新生、抑制肝脏输出极低密度脂蛋白，缓解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；② GMD改变肠道菌群，使产丁酸的K. alysoides和4种参与叶酸生物合成的拟杆菌属细菌明显增多，介导了GMD的有益作用；③ 给大鼠口服补充解木聚糖拟杆菌（Bx）活菌，可活化叶酸介导的肠-肝信号通路，减轻NAFLD，该效果依赖于Bx中的叶酸合成基因folp。

Activation of a Specific Gut Bacteroides-Folate-Liver Axis Benefits for the Alleviation of Nonalcoholic Hepatic Steatosis
08-11, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108005

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的代谢疾病，但目前缺少有效的药物疗法。中科院微生物所刘宏伟、刘双江与团队此前合成了一种可有效改善小鼠代谢综合征的灵芝杂萜衍生物（GMD）（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1087350568），在此基础上，他们在Cell Reports发表的最新研究中，以大鼠为模型探究了GMD治疗NAFLD的效果，并揭示了GMD通过富集解木聚糖拟杆菌等特定的肠道拟杆菌属细菌，激活拟杆菌-叶酸-肝脏轴途径，从而调节肝脏脂代谢减轻NAFLD的机制。这些发现为GMD和解木聚糖拟杆菌对NAFLD的潜在治疗作用提供了证据。（@mildbreeze）

张和平团队：胎粪菌群或主要源于羊水菌群

Gut Microbes[IF:7.74]

① 分析39对母婴的首次胎粪和母体样本（羊水、粪便、阴道液体和唾液） 微生物群；② α和β多样性分析揭示样本类型特异的微生物群特征；③ 母体羊水和阴道、胎粪、母体粪便和唾液样本中主要菌属分别为乳酸杆菌和弯曲杆菌、芽孢杆菌和大肠杆菌/志贺氏菌、拟杆菌和粪杆菌以及链球菌和沙门氏菌；④ 所有样本类型鉴定出特定的OTU；⑤ 胎粪微生物群来自多个母体部位，与多种母体样本微生物群存在共同OTU， 羊水菌群对胎粪微生物群的影响最大。

The meconium microbiota shares more features with the amniotic fluid microbiota than the maternal fecal and vaginal microbiota
08-02, doi: 10.1080/19490976.2020.1794266

【主编评语】内蒙古农业大学张和平团队在Gut Microbes上发表文章，通过分析39对母婴的首次胎粪和母体样本（羊水、粪便、阴道液体和唾液） 微生物群探讨新生儿胎粪微生物群的母体来源，发现胎粪微生物来自多个部位，但主要来源于羊水菌群。（@爱的抉择）

Nature子刊：特定胆汁酸的抗糖尿病作用

Nature Chemical Biology[IF:12.587]

① 在接受了减肥手术（袖状胃切除术）的小鼠及肥胖患者中，均可观察到胃肠道中的一种内源性胆汁酸（cholic acid-7-sulfate，CA7S）的增加；② 在体外，CA7S可激活Takeda G蛋白受体5（TGR5），并诱导GLP-1的分泌，同时可增加Tgr5基因的表达；③ 在饮食诱导的肥胖小鼠中，CA7S可通过TGR5依赖性方式降低小鼠的血糖，上调GLP-1及胰岛素水平，并增加结肠中的Tgr5基因表达；④ CA7S仅在小鼠的肠道中发挥作用，且不影响总胆汁酸合成及胆汁酸信号通路。

Bariatric surgery reveals a gut-restricted TGR5 agonist with anti-diabetic effects
08-03, doi: 10.1038/s41589-020-0604-z

【主编评语】减肥手术是治疗肥胖及2型糖尿病的有效手段，与GLP-1增加及循环胆汁酸水平变化相关，但减肥手术如何影响胃肠道中的胆汁酸尚未明确。Nature Chemical Biology上发表的一项最新研究，发现袖状胃切除术可增加肥胖患者及小鼠的胃肠道中的一种特定胆汁酸——cholic acid-7-sulfate（CA7S）。进一步研究发现，在体外及食源性肥胖小鼠体内，CA7S可作为Takeda G蛋白受体5（TGR5，一种在能量代谢中发挥重要作用的GPCR）的激动剂，以增加GLP-1水平，并上调Tgr5基因的表达，从而发挥抗糖尿病作用。另外，CA7S仅在肠道中发挥作用，且没有其它可被吸收至循环中的TGR5激动剂的毒性。（@szx）

微生物疗法的机遇与挑战（观点）

Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]

① 微生物疗法治疗疾病的潜力巨大，但需要以适当的方式生产和评估这类新的活性药物成分（API）；② 与纯化的单一分子不同，微生物API包含活细胞的所有分子机制，具有自我更新、遗传编码、混合分子相互作用及适应性反应等功能或特点；③ 该领域面临的挑战是，如何适应目前的药物递送方法以实现可扩展的剂量、长期稳定性和微生物API的精确靶向性。④ 随着该领域的发展，需要新的配方和剂型作为微生物API 遗传设计的补充来提高微生物疗法的效果。

Microbial therapeutics: New opportunities for drug delivery
04-26, doi: 10.1084/jem.20190609

【主编评语】人体的肠道中存在着大量的共生微生物，这一微生物生态系统影响着人体生理学的多个方面。肠道菌群失调可能与多种疾病相关，包括炎症性肠病（IBD）、自闭症、糖尿病、心血管疾病、肥胖症等。基于肠道菌群中特定有益细菌的微生物疗法可以用来治疗例如艰难梭菌感染等可能致命的严重感染，也可以用来调控肠道的免疫反应，治疗诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎等IBD。但要将这些微生物疗法成功地推广到广大患者群体中，仍然存在着重大的药物输送挑战。发表在Journal of Experimental Medicine上的一项观点文章，讨论了微生物疗法面临的的重大挑战以及基于微生物疗法的巨大潜力。（@EADGBE）

羊毛硫抗生素在疾病治疗中的巨大潜力（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 羊毛硫抗生素是细菌产生的一类含羊毛硫氨酸的抗菌小分子修饰肽，包括多种唾液链球菌素；② 多种链球菌中含有相对保守的唾液链球菌素合成基因簇，编码调节子、修饰酶、自免疫蛋白、转运蛋白及蛋白酶等；③ 唾液链球菌素对多种口腔和上呼吸道细菌有抗菌作用；④ 它们通过结合Lipid II抑制细胞壁合成或结合磷脂破坏细胞膜发挥抗菌活性；⑤ 可通过操纵自诱导机制、优化纯化过程以及化学合成、结构改造、基因工程等方法获得大量及新颖的此类抗生素。

Evolution of Lantibiotic Salivaricins: New Weapons to Fight Infectious Diseases
04-06, doi: 10.1016/j.tim.2020.03.001

【主编评语】开发新的抗菌药物是抑制耐药菌出现的关键，唾液链球菌可能是发现新的唾液链球菌素的丰富宝库。在抗生素耐药性普遍出现的现代，唾液链球菌素的独特结构和作用方式使得其在开发新的抗生素和新颖的抗菌疗法方面具有巨大的价值。发表在Trends in Microbiology的一篇综述描述了羊毛硫抗生素唾液链球菌素的生物合成、抗菌活性、结构和作用方式，并为微生物学这一重要领域的未来发展提供了意见和建议。（@EADGBE）

如何在野生脊椎动物中鉴定菌群介导的行为（观点）

Trends in Ecology and Ecolution[IF:14.764]

① 研究表明肠道菌群通过菌群-肠-脑（MGB）轴影响动物的行为和认知；② 人造试验环境和试验动物的局限性不足以阐明菌群影响野生动物行为可塑性和适应性的机制；③ 需选取合适的动物行为如社交、焦虑、记忆等进行研究，对于某种行为，应考虑菌群所能施加影响的生活阶段；④ 16S rRNA测序、代谢组、宏基因组、宏转录组分析有助于寻找影响宿主行为的代谢途径；⑤ 使用益生菌、益生元、改变饮食、菌群移植等方法改变菌群组成可验证二者之间的因果性。

Identifying Microbiome-Mediated Behaviour in Wild Vertebrates
07-28, doi: 10.1016/j.tree.2020.06.014

【主编评语】对实验动物的研究表明脊椎动物肠道菌群可对大脑和行为产生多样而强大的影响。然而，对于实验室外的菌群-肠-脑（MGB）轴的生态学相关性仍未被充分探索。理解自然种群中肠道菌群的行为和认知效应是行为生态学的一个重要目标，它可能揭示脊椎动物行为可塑性的机制和进化。发表在Trends in Ecology and Ecolution上的一篇观点文章，概述了一套可用于这项工作的方法，并认为除了从野生动物身上收集肠道菌群和行为的观察数据外，结合适当的操作方法将是在这一领域取得进展的下一个关键步骤。对野生动物MGB轴的研究有助于进一步探究生态学中进化、行为适应、复杂行为和行为特化形成的机制。（@EADGBE）

肠道菌群在宿主生态位分化中的作用

ISME Journal[IF:9.18]

① 收集冕狐猴、大狐猴、毛狐猴和鼬狐猴2013至2017年的粪便样本，分析肠道菌群结构和功能以及结肠代谢组；② 肠道菌群以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门为主，不同狐猴中所占比例不同；③ 冕狐猴微生物群落多样性最高，个体间差异最小，而鼬狐猴个体间差异最大；④ 大狐猴富集纤维和植物次级产物代谢途径，而毛狐猴富集氨基酸循环途径；⑤ 大狐猴和冕狐猴中短链脂肪酸、植物次级代谢产物含量较高，而毛狐猴和鼬狐猴支链氨基酸含量较高。

A role for gut microbiota in host niche differentiation
04-01, doi: 10.1038/s41396-020-0640-4

【主编评语】如果肠道微生物在短期内影响宿主的行为生态学，在进化过程中，它们可以推动宿主生态位的分化。发表在The ISME Journal上的一项研究探讨了这种可能性。作者收集了具有不同食性的冕狐猴、大狐猴、毛狐猴和鼬狐猴从2013年至2017年的粪便样本，分别采用扩增子测序、宏基因组测序和核磁共振波谱，对肠道菌群结构和功能与结肠代谢组进行整合分析。结果表明，狐猴具有物种特异性的肠道菌群、宏基因组和代谢组，这些都与它们的饮食特点有关。特殊的肠道菌群和相关的胃肠道形态使食叶狐猴能够耐受资源波动，帮助狐猴从难以消化吸收的资源中获得营养，也许最终促进了宿主物种的多样性的形成。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Unbroken，szx，Jack Chen，楸楸，波比，陈苗

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