更多重要发现：心理压力促血管疾病/抑郁，菌群难辞其咎 | 热心肠日报

今天是第1541期日报。

Cell子刊：心理压力恶化心血管疾病，菌群是帮凶

Immunity[IF:22.553]

① 在镰状细胞性贫血（SCD）小鼠模型中，心理压力（束缚应激及重复社交失败压力）可触发血管闭塞发作（VOE），并恶化炎症；② 心理压力可通过共生菌群依赖性方式，促进衰老中性粒细胞扩增并在血管中聚集，以介导VOE的发生；③ 机制上，心理压力可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素的分泌，以增加肠道通透性及细菌易位；④ 分节丝状菌可激活Th17细胞以产生IL-17A，后者促进G-CSF的产生，从而促进心理压力诱导的衰老中性粒细胞扩增。

The Gut Microbiome Regulates Psychological-Stress-Induced Inflammation
07-30, doi: 10.1016/j.immuni.2020.06.025

【主编评语】心理压力对多种疾病有不良影响，但背后的机制尚未明确。来自Immunity上发表的一项最新研究，在镰状细胞性贫血小鼠模型中，发现心理压力可恶化血管闭塞及炎症，而这一过程依赖于共生菌群。机制上，心理压力通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴促进糖皮质激素的分泌，以增加肠道通透性及细菌易位，促进分节丝状菌激活Th17细胞以产生IL-17A，从而诱导G-CSF的产生，以促进衰老中性粒细胞在血管中的扩增及聚集，从而引发血管闭塞。（@szx）

压力通过肠道菌群影响抑郁发生的新机制

American Journal of Psychiatry[IF:14.119]

① 缺乏分节丝状菌（SFB）的小鼠可抵抗应激诱导的抑郁样行为，重新定植SFB后这种抵抗作用消失；② 小鼠应激诱导SFB等肠菌产生群体感应分子AI-2，AI-2通过依赖于菌群和Th17细胞的方式，增加小鼠的抑郁易感性；③ AI-2使肠道血清淀粉样蛋白SAA1和SAA2增多，促进Th17分化并在大脑海马区积累；④ 补充油酸可抑制AI-2，从而减少模型小鼠的抑郁样行为、肠道SAA1/2生成和海马区Th17积累；⑤ 重度抑郁症患者的粪便中，IL-17、SAA和SFB水平升高。

Identification of a Signaling Mechanism by Which the Microbiome Regulates Th17 Cell-Mediated Depressive-Like Behaviors in Mice
07-31, doi: 10.1176/appi.ajp.2020.19090960

【主编评语】肠道菌群失调与重度抑郁症存在关联，American Journal of Psychiatry发表的一项新研究发现，在应激诱导的小鼠抑郁模型中，菌群中的分节丝状菌可产生群体感应分子AI-2，AI-2通过升高肠道中的血清淀粉样蛋白SAA1和2的表达水平，促进辅助性T细胞17的分化和在大脑中积累，从而增加小鼠的抑郁样行为。对重度抑郁症患者的初步分析也观察到了与小鼠模型相似的变化。这些发现为阐释肠道菌群对情绪的调控作用带来了新启示，也为防治抑郁症提供了新思路。（@mildbreeze）

南京大学：新型纳米酶清除活性氧或能治疗IBD

Science Advances[IF:13.116]

① 开发具有Pt@PCN222-Mn配方的集成级联纳米酶，以消除过量的活性氧（ROS）;② 该纳米酶掺入基于Mn [5,10,15,20-四（4羧基苯基）卟啉基]的金属-有机骨架化合物，能够将氧自由基转化为过氧化氢，从而模拟超氧化物歧化酶；③ 同时掺入铂纳米颗粒模拟过氧化氢酶，催化过氧化氢歧化为水和氧气；④ 体外和体内实验均揭示该集成级联纳米酶具有协同清除活性氧的能力；⑤ 级联纳米酶可有效地缓解DSS和TNBS诱导的炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）。

Integrated cascade nanozyme catalyzes in vivo ROS scavenging for anti-inflammatory therapy
07-17, doi: 10.1126/sciadv.abb2695

【主编评语】南京大学魏辉和Christopher J. Butch与团队在Science Advances发表文章，开发出能够模拟超氧化物歧化酶和过氧化物酶的集成型级联纳米酶，有效清除活性氧，缓解小鼠的炎症性肠病。（@爱的抉择）

西北农林科技大学：新型益生菌口服递送系统或能更好改善肠炎

ACS Applied Materials & Interfaces[IF:8.758]

① 通过硫代透明质酸的自交联，制备了包被鼠李糖乳杆菌的透明质酸水凝胶，该水凝胶对氧化还原敏感，可控释益生菌；② 该凝胶可保护益生菌免受胃肠道胃酸、胆汁酸等胁迫，且对病原菌鼠伤寒沙门氏菌（ST）具备较好的抑制作用；③ 细胞毒性实验、溶血实验、体重监测及组织切片观察等显示该材料生物相容性较高；④ 使用该缓释系统对ST诱导的肠炎模型小鼠进行治疗，结果显示体重及食物摄入量增加、病原菌丰度显著降低、小肠组织切片形貌更为健康。

Encapsulation of Lactobacillus rhamnosus with Hyaluronic Acid-based Hydrogel for Pathogen-targeted Delivery to Ameliorate Enteritis
07-23, doi: 10.1021/acsami.0c11959

【主编评语】益生菌能有效改善由肠道病原体引起的菌群失调和炎症。然而，口服递送过程中遇到的生物学挑战（稳定性、可控性、靶向性等）极大地限制了其潜在的健康益处。来自西北农林科技大学的段金友和耿会玲等人发表在ACS Applied Materials & Interfaces上的一项研究中，利用硫代透明质酸的自交联特性成功制备了用于益生菌口服递送系统，该系统具备可控性好、稳定性强、生物相容性高等优点，并在肠炎小鼠模型中显示出较好的治疗效果。该研究将促进多功能益生菌输送系统在食品或药物领域的应用。（@EADGBE）

组织驻留性记忆Th17细胞维持口腔黏膜中的真菌共生稳态

Mucosal Immunology[IF:6.726]

① T细胞调控口腔黏膜中的真菌定殖，白色念珠菌101定殖可诱导持续性的Th17细胞应答；② 在白色念珠菌101株定殖小鼠的舌头中，存在一群具有TRM细胞表型的CD4+ T细胞——可产生IL-17的CD69+ CD103+ CD4+ 记忆T细胞，这群细胞的维持并不依赖于循环中的CD4+ T细胞；③ 口腔黏膜中的TRM细胞可抑制共生白色念珠菌的过度生长，以维持白色念珠菌定殖负荷的平衡，并无需循环中的CD4+ T细胞参与。

Tissue-resident memory Th17 cells maintain stable fungal commensalism in the oral mucosa
07-27, doi: 10.1038/s41385-020-0327-1

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，在共生真菌（低毒力的白色念珠菌101株）定殖小鼠中，发现共生真菌的口腔黏膜定殖可诱导舌头中的CD4+ T细胞应答，这群CD4+ T细胞具有组织驻留性记忆T（TRM）细胞的表型，并可产生IL-17，在不依赖于循环（血液及淋巴结）中的CD4+ T细胞的情况下，足以维持共生真菌的长期定殖，并抑制其过度生长，从而维持共生真菌的定殖稳态。（@szx）

RNA结合蛋白TTP通过DC-Treg调控肠道稳态

Mucosal Immunology[IF:6.726]

① TTP（由Zfp36编码)缺失导致小鼠发生复杂的多器官炎症综合症，其对肠道稳态作用未知；② Zfp36−/−小鼠未发展出明显的肠道疾病，但表现出明显的肠道炎症和微生物组分变化；③ 微生物依赖的肠道炎症促进Zfp36−/−小鼠的全身性、关节和皮肤病变，可口服抗生素缓解；④ Zfp36−/−小鼠缺乏明显的肠道病理学或与小肠中Tregs扩增有关；⑤ TTP直接调控肠道DCs中视黄醛脱氢酶2(RALDH2)的mRNA稳定性，影响维生素A代谢，进而调控局部Treg稳态。

The RNA-binding protein tristetraprolin regulates RALDH2 expression by intestinal dendritic cells and controls local Treg homeostasis
05-28, doi: 10.1038/s41385-020-0302-x

【主编评语】AU富含元件(ARE)介导的mRNA衰变可避免炎症细胞因子过度产生。Tristetraprolin (TTP，由Zfp36编码)是一种主要的ARE结合蛋白，是转录后动态调控的主要介质。Mucosal Immunology最近发表的文章，发现TTP缺失导致全身性、关节和皮肤病变，而TTP通过调控肠道DC细胞中RALDH2的表达，增加肠道Treg的扩增，进而控制肠道病变的发生。（@爱的抉择）

Cell子刊：揭示出派氏结LysoDCs的分化通路

Cell Reports[IF:8.109]

① 单核来源树突状细胞，即LysoDCs是派氏结的特征，主要功能是对肠道微生物进行采样；② 共鉴定出4种LysoDC分化阶段，吞噬活性相当，一个位于滤泡，其余位于上皮下穹顶（SED），后者靠近上皮进行增殖和成熟；③ 成熟的LysoDCs体外表达与cDC和原始辅助T细胞相同的基因集；④ 稳态下，LysoDC不会迁移到富含原始T细胞的细胞间区（IFRs），刺激上调趋化因子受体CCR7，诱导其从SED迁移至IFR周围，与增殖的免疫细胞互作；⑤ LysoDCs存在于人类的派氏结。

Differentiation Paths of Peyer’s Patch LysoDCs Are Linked to Sampling Site Positioning, Migration, and T Cell Priming
04-07, doi: 10.1016/j.celrep.2020.03.043

【主编评语】Cell Reports近期发表的文章，揭示出派氏结LysoDCs的分化途径。当LysoDCs接近肠上皮细胞变得成熟；成熟的LysoDCs迁移到T细胞区的外围，接受刺激时进行增殖。该发现提示LysoDCs或可作为调控肠道免疫的靶点。（@爱的抉择）

肠道菌群影响革兰氏阴性菌血流感染的风险

Clinical Infectious Diseases[IF:8.313]

① 收集708名接受allo-HCT的患者的4768份粪便样品，分析肠道菌群和革兰氏阴性菌血流感染风险的关联；② 共有7.5%的患者发生革兰氏阴性菌血流感染，与肠道中的革兰氏阴性菌（包括埃希氏菌属、克雷伯氏菌属，肠杆菌属、假单胞菌属和嗜单胞菌属）占主要地位相关；③ 氟喹诺酮类药物的使用、瘤胃球菌科及拟杆菌科的定殖与革兰氏阴性菌血流感染风险的降低相关，但前者易诱发大肠杆菌感染。

Compositional flux within the intestinal microbiota and risk for bloodstream infection with gram-negative bacteria
01-24, doi: 10.1093/cid/ciaa068

【主编评语】革兰氏阴性菌血流感染是接受同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）的患者中的常见严重并发症。Clinical Infectious Diseases上发表的一项前瞻性队列研究，对700多名接受了allo-HCT的患者进行分析后发现，埃希氏菌属等5个菌属与革兰氏阴性菌血流感染相关，而瘤胃球菌科和拟杆菌科的定殖则在其中起保护作用。另外，氟喹诺酮类药物的使用可能降低革兰氏阴性菌血流感染的风险，但可能增加大肠杆菌感染的风险。（@szx）

轻度哮喘患者的痰液、口腔菌群与过敏性、免疫学和临床特征具有显著相关性

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:10.228]

① 纳入轻度过敏性、非过敏性哮喘患者和非过敏性健康对照各32、18和16例；② 痰液中菌负荷与支气管2型（T2）炎症相关基因的表达呈负相关，痰菌群的多样性与T2低的哮喘表型有关，其中一个亚组表现为肺部炎症升高和痰菌多样性降低；③ 特定口腔微生物群的差异更能反映过敏性状态；④ 吸入皮质类固醇（ICS）治疗轻度哮喘患者后，无响应者的痰菌群结构与基线的偏差更大；⑤ 无论是否患有轻度哮喘，受试者的痰液和口腔菌群均与免疫学特征具有新关联。

Distinct associations of sputum and oral microbiota with atopic, immunologic, and clinical features in mild asthma
04-13, doi: 10.1016/j.jaci.2020.03.028

【主编评语】Journal of Allergy and Clinical Immunology近期发表的文章，通过对轻度过敏性、非过敏性哮喘患者和非过敏性健康的痰液、口腔菌群进行分析，发现痰液中菌群负荷和多样性都与2型炎症表型相关，而口腔菌群的差异则与过敏性状态有关。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，mildbreeze，Unbroken，Johnson，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科，爱的抉择，FU，Jack Chen

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