测序对诊疗大肠癌的意义有多大？3文一窥究竟 | 热心肠日报

今天是第1540期日报。

Nature Reviews：应充分结合测序技术建立大肠癌诊疗方法

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 家族性腺瘤性息肉病等罕见表型的结直肠癌（CRC）引发了对高外显率突变的研究；② 由于其临床意义，包括预防和治疗建议，对CRC患者进行微卫星不稳定性（MSI）的普遍筛查逐渐被采纳；③ 二代测序技术（NGS）有助于为患者提供个性化临床管理，并为家庭成员提供适当预防；④ 应用于CRC门诊的NGS基因组合检测产品可发现更多致病变异和具有未知意义的高频变异；⑤ 考虑到个性化CRC筛查的重要性，临床上应在第一步筛查中充分利用NGS的优势。

The changing approach for identifying hereditary colorectal cancer syndromes
07-10, doi: 10.1038/s41575-020-0348-y

【主编评语】现在认为大约10%的结直肠癌（CRC）病例（根据美国的数据）是由遗传基因缺陷引起。因此，对所有年龄在50岁以下的CRC患者进行NGS是一种经济有效的策略，可以为患者和家属提供个性化的治疗方法。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的评论文章简要回顾了遗传性CRC诊疗方法的发展，并提出充分利用NGS技术对CRC进行早期筛查具有重要临床意义。（@Lexi）

Nature子刊：高突变或有助于提高大肠癌患者生存率

Nature Communications[IF:12.121]

① 为确定结直肠癌（CRC）突变特征，对2105例有生存数据的CRC病例进行了205个基因的靶向测序；② 除先前已知的基因（如APC、TP53、KRAS等）外，还发现PRKCI、SPZ1、MUTYH、MAP2K4、FETUB和TGFBR2在CRC中显著突变；③ 在高突变肿瘤中，突变负荷的增加与CRC特异性生存率的提高有关（HR = 0.42）；④ 预测转录活性为0%的TP53突变与较差的生存率相关（HR = 1.53）；⑤ 微卫星不稳定性（MSI）状态因肿瘤部位和性别而异，MSI多发于女性和右侧CRC。

Landscape of somatic single nucleotide variants and indels in colorectal cancer and impact on survival
07-20, doi: 10.1038/s41467-020-17386-z

【主编评语】Nature Communications发表的最新研究提供了2000多例结直肠癌（CRC）病例的突变谱及其与生存率关系的详细资料。该研究发现高突变（HM）肿瘤与生存率提高相关，并发现HM肿瘤中突变数量的增加与生存率提高相关。该研究为CRC体细胞突变及其与生存和肿瘤特征的潜在关系提供了深入的见解。（@Lexi）

哪些生物标志物与II期结直肠癌相关？（综述）

Cancer Treatment Reviews[IF:8.885]

① 原发肿瘤解剖位置、癌胚抗原（CEA）、19–9糖抗原（CA19–9）可作为结肠癌（CC）患者的预后因素；② 统一分子亚型、基因组评分或可用于预测癌症复发风险；③ KRAS和BRAF突变、CDX2表达或与II期CC不良预后相关，低肿瘤出芽或与更长的5年无病生存期（DFS）相关；④ 循环免疫细胞、癌旁免疫浸润等免疫生物标志物或与II期CC总生存期和DFS相关；⑤ 测量循环肿瘤DNA以检测残余肿瘤细胞、免疫评分和人工智能具有指导治疗决策的潜力。

A comprehensive overview of promising biomarkers in stage II colorectal cancer
, doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102059

【主编评语】I期、III期和IV期结肠癌（CC）治疗策略是标准化的，而II期CC的治疗策略仍存在争议。此外，生物标志物对未来癌症个性化治疗的选择越来越重要。因此，Cancer Treatment Reviews上发表的这篇综述对II期CC中可能具有临床意义的潜在预后生物标志物进行了系统性总结，并指出生物标志物临床应用的验证需要来自专门的前瞻性随机临床试验的证据。（@Lexi）

上海同济医院：外泌体中的特定环状RNA促进结直肠癌发展的机制

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 结直肠癌细胞系（HCT116及SW480）分泌的外泌体可促进结直肠癌细胞的增殖、迁移及侵袭，② 结直肠癌细胞系外泌体中的环状RNA——circPACRGL表达显著上调；③ circPACRGL可吸收2种特定miRNA——miR-142-3p与miR506-3p，后两者的共同调控靶点为TGF-β1，可显著下调TGF-β1的mRNA及蛋白表达；④ circPACRGL通过吸收miR-142-3p与miR506-3p提升TGF-β1的表达，以促进N1中性粒细胞向N2中性粒细胞的转变，从而促进结直肠癌细胞的增殖、迁移及侵袭。

Exosomal circPACRGL promotes progression of colorectal cancer via the miR-142-3p/miR-506-3p- TGF-β1 axis
07-27, doi: 10.1186/s12943-020-01235-0

【主编评语】上海同济医院的李冬、孙祖俊和周永新与团队，在Molecular Cancer上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌细胞分泌的外泌体中，一种特定的环状RNA——circPACRGL显著上调。机制上，circPACRGL可通过吸收2种特定miRNA——miR-142-3p与miR506-3p（可靶向降低TGF-β1的表达），以增加TGF-β1的表达，以促进结直肠癌细胞的增殖、迁移及侵袭。（@szx）

Cell子刊：重编程肠道干细胞，抑制转移性大肠癌

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 肠干细胞（ISCs）中需要抑制YAP活性的Hippo激酶（LATS1/2和MST1/2）来维持Wnt信号通路和典型干细胞功能；② ISCs中Hippo抑制可诱导出显著的上皮细胞状态，其标志是低Wnt信号、创伤愈合反应、转录因子Klf6表达；③ LATS1/2缺失或YAP过表达可将Lgr5+肿瘤干细胞重编程为Klf6+创伤愈合状态，抑制癌症干性；④ 并抑制类器官、患者来源异种移植、小鼠原发/转移性结直肠癌模型中的肿瘤生长；⑤ YAP及其同源物TAZ的遗传性缺失可促进小鼠结肠肿瘤生长。

Regenerative Reprogramming of the Intestinal Stem Cell State via Hippo Signaling Suppresses Metastatic Colorectal Cancer
07-29, doi: 10.1016/j.stem.2020.07.003

【主编评语】虽然Hippo转录共激活因子YAP在许多组织中被认为是致癌的，但其在肠道稳态和结直肠癌（CRC）中的作用仍存在争议。最新发表在Cell Stem Cell的研究确定了YAP在成人结肠中作为肿瘤抑制因子的作用，并暗示Hippo激酶在结直肠恶性肿瘤中的治疗弱点。（@Lexi）

国内团队：肠道菌群调控肿瘤转移

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在同基因的动物模型中，广谱抗生素（ABX）导致的生态失调与小鼠盲肠增大有关，并促进肿瘤肺转移；② 向无菌小鼠移植无特定病原微生物（SPF）小鼠的粪菌或双歧杆菌可显著抑制无菌小鼠的肺转移；③ 肠道菌群以IL-11依赖的方式抑制mmu_circ_0000730的表达，mmu_circ_0000730和mmu-miR-466i-3p相互抑制；④ mmu-miR-466i-3p和mmu-miR-466 f-3p均抑制多个参与上皮-间充质转化（EMT）和癌症干细胞干性的基因（如SOX9）。

Gut microbiota regulate tumor metastasis via circRNA/miRNA networks
07-18, doi: 10.1080/19490976.2020.1788891

【主编评语】尽管有很多证据显示肠道菌群在肿瘤发展过程中起到重要作用，但其潜在机制尚不清楚。同济大学医学院张子强团队和密西西比大学医学中心Yin-Yuan Mo团队合作，在Gut Microbes发表的最新研究发现，广谱抗生素（ABX）可通过改变肠道微生物组的组成从而增强癌症转移。（@Lexi）

提高新辅助放化疗依从性有望改善直肠癌患者预后

JAMA Oncology[IF:24.799]

① 对CAO/ARO/AIO-04前瞻性非盲三期随机临床试验进行事后分析；② 研究局部进展期直肠癌患者对新辅助放化疗（nCRT）和/或辅助化疗的依从性是否与无病生存（DFS）相关；③ 1232例患者接受基于氟尿嘧啶或氟尿嘧啶-奥沙利铂的nCRT；④ 其中1126名接受治疗性手术的患者接受基于氟尿嘧啶或氟尿嘧啶-奥沙利铂的辅助化疗；⑤ 多变量分析显示，无论氟尿嘧啶组还是氟尿嘧啶-奥沙利铂组，坚持nCRT均与3年DFS相关，而坚持辅助化疗均与DFS无关。

Association of Treatment Adherence With Oncologic Outcomes for Patients With Rectal Cancer A Post Hoc Analysis of the CAO/ARO/AIO-04 Phase 3 Randomized Clinical Trial
07-09, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2394

【主编评语】最新发表在JAMA Oncology的研究对CAO/ARO/AIO-04前瞻性非盲三期随机临床试验进行事后分析，这是第一次分析三期试验以评估直肠癌患者治疗依从性与某些临床结果之间的关系。该研究发现坚持新辅助放化疗，而非辅助化疗，与无病生存显著相关。该研究提示，加强密切监测和支持性措施，以提高新辅助放化疗的依从性，应作为研究设计的一个整体部分。（@Lexi）

Colibactin或引起黏膜肿瘤新突变特征

Genome Research[IF:11.093]

① 分析了新加坡36例口腔鳞状细胞癌（OSCCs）患者全外显子组测序数据，发现两例细菌感染相关的OSCCs显示出新的突变特征；② 根据其中一例肿瘤中胸腺嘧啶突变对腺嘌呤5'的偏好，将该突变特征命名为SBS_AnT；③ SBS_AnT的特征包括胸腺嘧啶突变优势、强转录链偏倚、突变位点5'端4bp腺嘌呤富集；④ 该突变特征是由携带pks岛的大肠杆菌产生的细菌诱变剂colibactin引起；⑤ 分析公开的测序数据发现，25例来自多种粘膜组织的肿瘤均具有SBS_AnT特征。

Characterization of colibactin-associated mutational signature in an Asian oral squamous cell carcinoma and in other mucosal tumor types
07-06, doi: 10.1101/gr.255620.119

【主编评语】突变特征可以揭示细胞在肿瘤发生前和发生期间暴露于诱变过程的历史。最新发表在Genome Research的研究通过分析36例亚洲口腔鳞状细胞癌（OSCCs）的突变谱，发现细菌感染相关的OSCCs表现出新的突变标签，该突变标签是由携带pks岛的大肠杆菌产生的细菌诱变剂colibactin引起。（@Lexi）

预防食管和胃腺癌，需警惕口腔疾病

Gut[IF:19.819]

① 纳入9.8万名女性和5万名男性，前瞻性地检查了牙周病史和牙齿脱落与食管和胃腺癌风险的关系，随访时间22-28年；② 相比无牙周病史个体，有牙周病史的患者发生食管和胃腺癌的风险分别增加43%和52%；③ 相比无牙齿脱落的个体，牙齿脱落≥2颗的个体发生食管和胃腺癌的风险适度增加；④ 相比无牙周病史且无牙齿脱落个体，有牙周病史的个体中，没有牙齿脱落和牙齿脱落≥1颗的人患食管腺癌的风险均增加59%，患胃腺癌的风险分别增加50%和68%。

Periodontal disease, tooth loss, and risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma: a prospective study
07-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321949

【主编评语】最新发表在Gut的文章前瞻性地检查了牙周病和牙齿脱落史与食管和胃腺癌风险的关系。该研究发现有牙周病史和/或牙齿脱落史患者患食管和胃腺癌的风险会增加。目前的数据支持口腔微生物在食管癌和胃癌中的重要性，且有必要进行进一步的前瞻性研究，直接评估口腔微生物组以确定造成这种关系的特定口腔细菌。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx

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