今日Nature又发强文：菌群代谢植酸，"指导"肠道修复 | 热心肠日报

今天是第1537期日报。

Nature：特定菌群产物可活化HDAC3，促进肠道损伤修复

Nature[IF:42.778]

① 尽管肠道菌群可产生丁酸等组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制因子，但有菌小鼠的肠上皮细胞比无菌小鼠有更高的HDAC3活性；② 这是因为大肠杆菌等表达植酸酶的肠道细菌，可代谢膳食植酸产生三磷酸肌醇（IP3），IP3可直接活化HDAC3；③ 补充植酸或IP3，都能促进肠上皮增殖和损伤恢复，改善结肠炎小鼠病情和生存；④ IP3通过活化HDAC3，诱导小鼠结肠类器官生长，部分抵消丁酸的抑制作用；⑤ IBD患者肠内的细菌植酸酶丰度显著降低，IP3可诱导患者肠道类器官生长。

Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut
07-30, doi: 10.1038/s41586-020-2604-2

【主编评语】共生菌群对宿主的影响体现在很多方面，包括通过表观遗传来调控宿主细胞功能。Nature最新发表了来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的研究，发现肠道菌群代谢膳食植酸产生的三磷酸肌醇等代谢物，可拮抗丁酸对肠道组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的抑制作用，诱导HDAC3活化，从而促进肠上皮细胞增殖和肠道损伤修复，或能用于改善炎症性肠病。HDAC3作为重要的表观遗传调控因子，可接收多种菌群和饮食信号，连接宿主生理和环境。（@mildbreeze）

Nature子刊：微生物疗法的专利保护

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 微生物相关的专利数量逐年上升，主要分为微生物产物、微生物调节物和活性微生物；② 其中活性微生物从复杂到简单包括粪菌移植、混菌制剂和单菌制剂，三者在产业化过程中具有各自的优劣势；③ 微生物产物、共生单菌株相关的专利申请障碍主要在于，现有法规要求产品与现有的天然产物之间存在明显不同；④ 申请粪菌移植相关专利时，通常很难说明具体需要专利保护的成分，因此专利申请主要集中在对治疗方法的保护。

Microbiome therapeutics and patent protection
07-08, doi: 10.1038/s41587-020-0579-z

【主编评语】微生物疗法受到的关注逐年增长，2019年，美国共授权了近600项微生物疗法相关专利。Nature Biotechnology上发表的一篇feature文章，重点关注了微生物疗法在专利保护中面临的挑战，并针对一些实例（包括专利授权、专利挑战等）进行了讨论。（@szx）

Nature 子刊：胆汁酸驱动新生儿肠道菌群的成熟

Nature Communications[IF:12.121]

① 分析同一窝小鼠在刚出生、婴儿期和断奶至成年期间小肠和大肠的菌群组成，及小鼠肝脏的代谢物组成；② 小鼠的菌群组成和代谢变化具有年龄依赖性，如小肠和结肠菌群在生命早期（21天前）难以区分，断奶后呈现明显差异，及小鼠断奶后总胆汁酸库及其组成发生显著变化等；③ 关联分析表明，胆汁酸是早期肠道菌群成熟的强有力的驱动因素，并确定了与早期肠道菌群成熟相关的特异性胆汁酸；④ 新生小鼠口服胆汁酸，可加速小鼠菌群的成熟。

Bile acids drive the newborn’s gut microbiota maturation
07-23, doi: 10.1038/s41467-020-17183-8

【主编评语】新生儿出生后，肠道暴露于母体细菌和环境细菌中，相继形成密集而高度变化的肠道菌群。虽然外源性因素对新生儿肠道菌群的影响已被广泛研究，但宿主介导的机制仍然很大程度上未被探索。并且，伴随着微生物定植，肝脏也经历了从造血器官到代谢调节和免疫监测的中枢器官的功能转变。Nature Communications最近发表的研究，旨在分析肝脏代谢的胆汁酸对早期肠道菌群的影响。结果表明，宿主胆汁酸能影响出生后肠道菌群组成，并促进肠道菌群的成熟。本研究结果或可用于弥补必要医疗干预引起的不利影响 ，如早期使用抗生素治疗，并扶植有益微生物以促肠道稳态。（@nana）

产前应激影响雌性后代的菌群-IgA互作，恶化坏死性小肠结肠炎

Brain Behavior and Immunity[IF:6.633]

① 孕中期到孕晚期，正常孕鼠的粪便IgA浓度显著升高，而产前应激可降低孕鼠的粪便IgA水平；② 产前应激并未显著影响母乳中的IgA水平，也不改变新生后代小鼠的粪便IgA水平；③ 产前应激可导致后代雌鼠（而非雄鼠）菌群的IgA包被增加，并改变后代雌鼠（而非雄鼠）的粪便细菌群落组成，增加毛螺菌科及梭菌目的丰度；④ 在NEC样损伤小鼠模型中，产前应激可恶化后代雌鼠（而非雄鼠）的结肠组织损伤。

Prenatal stress increases IgA coating of offspring microbiota and exacerbates necrotizing enterocolitis-like injury in a sex-dependent manner
07-18, doi: 10.1016/j.bbi.2020.07.008

【主编评语】母乳喂养可降低坏死性小肠结肠炎（NEC）的发病率，母乳中的特定组分——如IgA可能介导了这种保护作用。Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究，发现产前应激可通过降低后代雌鼠（而非雄鼠）的肠道菌群与IgA的结合，并改变菌群组成，以恶化NEC样结肠损伤。（@szx）

Nature子刊：肥胖MAIT细胞促炎伤菌，导致代谢紊乱

Nature Communications[IF:12.121]

① 肥胖小鼠的附睾脂肪组织及回肠中，MAIT细胞的凋亡增加而比例降低，并表现出促炎症表型；② MAIT细胞可促进肥胖小鼠的胰岛素抵抗及糖/脂代谢紊乱，并恶化附睾脂肪组织中的炎症；③ MAIT细胞可诱导巨噬细胞的M1极化，依赖于抗原呈递分子MR1，而不依赖于菌群；④ MAIT细胞可降低紧密连接蛋白及黏蛋白的表达，以增加小鼠的肠道屏障通透性，并促进肠道菌群失调；⑤ 使用MAIT细胞的TCR的抑制性配体处理，可改善肥胖小鼠的代谢指标。

Mucosal-associated invariant T cells promote inflammation and intestinal dysbiosis leading to metabolic dysfunction during obesity
07-24, doi: 10.1038/s41467-020-17307-0

【主编评语】肥胖与低度炎症相关，后者可促进胰岛素抵抗及糖尿病的发生，肠道菌群失调可能是肥胖及糖尿病的结果及诱因。在肥胖及2型糖尿病患者中，可观察到黏膜相关恒定T（MAIT）细胞的丰度及功能变化。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在肥胖小鼠的脂肪组织及回肠中，MAIT细胞可通过增强巨噬细胞的M1极化，诱导肠道菌群失调及肠道屏障受损，以促进炎症及糖/脂代谢失调。（@szx）

Cell子刊：细胞坏死引发果蝇肠道菌群失调，以触发系统性炎症应答

Cell Reports[IF:8.109]

① 果蝇翅膀中的细胞坏死可触发系统性免疫应答，并缩短果蝇寿命；② 抗生素处理去除果蝇菌群，可抑制细胞坏死诱导的先天性免疫IMD信号通路活化；③ 翅膀细胞的坏死可导致果蝇肠道中的葡糖杆菌属扩增；④ 单独定殖分离出的葡糖杆菌属物种，足以触发细胞坏死诱导的IMD信号通路活化，并恶化病理表现；⑤ 另外，葡糖杆菌属物种的定殖可改变果蝇的代谢组，并缩短翅膀细胞坏死果蝇的寿命。

Local Necrotic Cells Trigger Systemic Immune Activation via Gut Microbiome Dysbiosis in Drosophila
07-21, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107938

【主编评语】坏死细胞可诱发炎症应答。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在果蝇中，翅膀细胞的坏死可导致以葡糖杆菌属扩增为特征的肠道菌群失调，以诱导系统性先天性免疫IMD信号通路的活化，从而引发病理表型并缩短寿命。（@szx）

陆军军医大学：硫酸吲哚酚诱导肠道屏障损伤的机制

Theranostics[IF:8.579]

① 慢性肾病（CKD）小鼠表现出肠道屏障损伤和肠道菌群失调；② CKD进程伴随血液中硫酸吲哚酚（IS）的积累，IS可抑制肠上皮细胞（IEC）的跨膜电阻和紧密连接相关基因的表达；③ IS通过抑制线粒体动力相关蛋白1（DRP1）的表达引起线粒体自噬缺陷，进而损伤IEC；④ IS通过上调可直接结合DRP1启动子区的干扰素调节因子1（IRF1）的表达来抑制DRP1表达；⑤ 用AST-120（IS抑制剂）或敲除IRF1基因可缓解IS诱导的DRP1减少、线粒体自噬缺陷和肠道屏障损伤。

Indoxyl sulfate induces intestinal barrier injury through IRF1-DRP1 axis-mediated mitophagy impairment
06-05, doi: 10.7150/thno.45455

【主编评语】慢性肾病（CKD）通常伴随肠道屏障损伤。然而，慢性肾脏病相关肠功能障碍的致病因素及其机制仍不清楚。来自陆军军医大学的赵景宏团队发表在Theranostics上的一项研究表明，CKD进程中血液中积累的硫酸吲哚酚（IS）通过上调干扰素调节因子1（IRF1）的表达来抑制线粒体动力相关蛋白1（DRP1）的表达，从而引起线粒体自噬缺陷，进而导致肠道屏障功能障碍，为慢性肾脏疾病相关肠功能障碍的治疗提供了理论依据。（@EADGBE）

Cell子刊：宿主遗传和环境影响大龄女性的尿道菌群

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 纳入1600位45岁以上双胞胎大龄女性，发现尿道微生物群与其他邻近部位不同，且与粪便菌群没有相关性；② 尿道微生物中放线菌、梭杆菌和变形杆菌增多，而拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门较少；③ 宿主遗传因素（遗传可能性、家族隔离、祖先起源）影响了尿道的微生物群，其核心菌群的遗传与尿道感染（UTI）遗传有关；④ 宿主环境因素（年龄、饮食、抗生素使用、绝经状况、UTI）是影响尿道菌群的主要因素，而菌群多样性的增加往往和年龄有关。

The Urinary Tract Microbiome in Older Women Exhibits Host Genetic and Environmental Influences
07-21, doi: 10.1016/j.chom.2020.06.022

【主编评语】尿道菌群随性别而变化，且在老年人群中与发病率有关。Cell Host and Microbe近期发表的文章，对1600位45岁以上女性双胞胎进行尿道菌群分析，发现尿道菌群具有独特组成，且宿主遗传和宿主环境影响尿道菌群组成。（@爱的抉择）

严重眼表疾病患者的眼表菌群

Ocular Surface[IF:12.336]

① 纳入31名慢性眼表疾病患者及8名健康对照，共收集78份眼拭子样本，在其中47份（60%）中检测到菌群；② 约半数（8/17）患者两眼的菌群存在差异；③ 57%的Stevens-Johnsons综合征患者的眼部菌群中葡萄球菌属占主要地位，而健康对照的眼部菌群中未检测到葡萄球菌属；④ 眼睑松弛综合征与干眼症患者有着相似的眼部菌群，其中棒状杆菌属最为常见；⑤ 健康对照与眼移植物抗宿主病患者的眼部菌群α-多样性显著高于其它慢性眼表疾病患者。

Assessing the ocular surface microbiome in severe ocular surface diseases
07-24, doi: 10.1016/j.jtos.2020.07.007

【主编评语】越来越多的证据表明菌群在眼部健康与疾病中发挥重要作用。Ocular Surface上发表的一项最新研究，对比分析了健康对照与慢性眼表疾病患者的眼表菌群组成及多样性，鉴定出了不同疾病患者的眼部菌群特征。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，波比，Unbroken，szx，楸楸，Jack Chen

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