Nature子刊探讨微生物抗癌，6位专家发表万字观点

这是《肠道产业》第 378 篇文章

编者按：

2013 年，癌症免疫治疗被 Science 杂志评选为年度十大科学突破之首。随着研究的持续深入，癌症研究逐渐与其它学科交织在一起。

最新的研究发现，患者体内的菌群对免疫反应的调控或会直接影响癌症治疗效果。这背后的机制是什么？我们能否刻画出有利于免疫反应的微生物组特征？益生菌在癌症免疫治疗中能扮演什么角色？

今天，我们特别编译了 Nature Review Immunology 发表的关于微生物组与癌症免疫治疗的文章，一起与 6 位专家探讨上述问题。希望本文能够为诸位读者带来一些启发。

能否利用微生物来增强免疫治疗疗效？

当前，我们在鉴定微生物如何塑造癌症的免疫反应上兴致正浓。在不同癌症类型及后续的癌症免疫治疗中，小鼠和人体的各种试验将特定共生菌群与更好的（或更坏的）预后联系了起来。

然而，这其中涉及到的机制仍未明了，甚至存有争议。在本文中，Nature Review Immunology 邀请了这一领域中 6 位顶尖科学家分享他们对本领域中一些关键问题及挑战的看法。

一睹 6 位科学家的真容：

第一位：B. Brett Finlay


B. Brett Finlay（以下简称 B.B.F.）是英属哥伦比亚大学迈克尔史密斯实验室的教授，他的研究兴趣集中在分子水平上的宿主—微生物互作，B.B.F.发表了 500 余篇文章。同时，他也是 Let Them Eat Dirt 一书的共同作者。
第二位：Romina Goldszmid

Romina Goldszmid（以下简称 R.G.）是美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所综合癌症免疫学实验室的研究员和炎症细胞动力学主任。
在阿根廷布宜诺斯艾利斯大学获得博士学位后，R.G.在 NIH 的国家感染性疾病和过敏研究所完成了博士后训练。她对研究骨髓细胞在癌症和感染中的发育、分化和功能上有着深厚的兴趣。R.G.实验室当前的工作旨在剖析肿瘤中的骨髓细胞库，确定它们在治疗效果上的贡献，揭示微生物组调节其功能的机制。
第三位：Kenya Honda

Kenya Honda（以下简称 K.H.）是庆应大学医学院教授，同时也是日本 KIREN 综合医学科学中心的团队领导。K.H.的实验室一直致力于使用悉生动物模型阐明和解释肠道菌群和宿主免疫系统之间的互利关系。
第四位：Giorgio Trinchieri

Giorgio Trinchieri（以下简称 G.T.）是 NIH 国家癌症研究所癌症研究中心综合癌症免疫学实验室主任，是 NIH 的杰出研究员。
多年以来，他的研究聚焦于炎症、先天性抵抗和获得性免疫的互作，以及促炎细胞因子和干扰素在调节造血、先天性抵抗、抗感染和肿瘤免疫的作用上。G.T.的实验室当前聚焦于炎症、先天性抵抗、免疫和共生菌群在致癌、癌症进展和癌症预防或治疗上的作用。
第五位：Jennifer Wargo

Jennifer Wargo（以下简称 J.W.）是德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的肿瘤外科和基因组医学教授。她是创新微生物组和转化研究（PRIME-TR）项目的负责人。她因其对癌症免疫治疗和微生物组研究的贡献而受到国际认可。
第六位：Laurence Zitvogel

Laurence Zitvogel（以下简称 L.Z.）是巴黎萨克雷大学的全职教授，同时也是法国古斯塔夫鲁西肿瘤免疫学项目的科学主管以及法国国家健康与医学研究院的研究主任。L.Z.在癌症免疫学和免疫治疗领域中做出了贡献，并且是癌症免疫原性细胞死亡和肠道菌群概念的先行者。

以下为全文翻译：

Q1：不断有证据表明某些微生物会对癌症免疫反应产生积极或消极影响。微生物是如何塑造免疫系统进而影响抗肿瘤免疫的，您能否评论下我们对此机制的理解？

B.B.F：毫无疑问，微生物能塑造免疫系统。在生命早期，它们的影响最为突出，此时它们能推动免疫系统向过敏性或非过敏性方向发展，进而影响许多免疫介导性疾病的易感性，如哮喘、食物过敏及湿疹。

小鼠上同样有显著证据表明，免疫系统的诸多方面在生命后期会通过依赖于微生物的过程被改变，例如分节丝状菌。

然而，当前严重缺乏对这些过程机制上的理解。尽管有关于潜在机制的蛛丝马迹，但是，目前，在机制上，我们仍不理解微生物是如何影响抗肿瘤免疫的。

R.G.：我同意 Brett，我们仍没有清晰地理解机制。多项研究已经表明，细菌及其产物和/或其代谢组分会通过调节免疫系统组分来影响肿瘤免疫：

● 细菌及其产物或可靶向骨髓细胞（例如，它们能激活抗原呈递细胞进而帮助启动抗肿瘤 T 细胞反应^1~4，调节促炎细胞因子和活性氧的产生，或者调控骨髓细胞免疫抑制活动⁵）；

● 细菌可能可以作为抗原库，利用分子拟态（即识别细菌抗原表位的 T 细胞能识别在肿瘤细胞上表达的相似的抗原表位）影响肿瘤免疫反应，或可诱导其他 T 细胞激活；

● 也有人提出了一种间接机制，细菌产物会在肿瘤中诱导免疫原性细胞凋亡和随后的免疫活化^6,7。

对于不同的肿瘤类型和治疗策略，其机制可能会有所不同。

另外，目前绝大部分的努力集中在细菌组的作用上，而我们对于病毒组、真菌组和寄生组（寄生虫）在抗肿瘤免疫上的作用知之甚少。

K.H.：多项研究已经表明，微生物组至少部分通过系统性激活 CD8⁺ T 细胞{尤其是 γ-干扰素（IFNγ）⁺ 亚群} ⁸增强免疫检查点抑制。

理论上，由菌群介导的肿瘤浸润 IFNγ⁺ CD8⁺ T 细胞可能来源于多种机制，包括：

● 肠道诱导的 CD8⁺ T 细胞系统循环；

● 细菌抗原或攫取细菌的树突细胞；

● 细菌代谢组分（由微生物组诱导或产生的）和/或细胞因子系统循环。

根据我们实验室的观察，因为肠道中和肠道外的肿瘤细胞中累积的 IFNγ⁺ CD8⁺ T 细胞在表型上是有区别的，因此，肠道来源的 CD8⁺ T 细胞不太可能迁移出肠道，进入系统性循环并在远端组织调节抗肿瘤免疫。

细菌抗原或攫取细菌的树突细胞的体循环也不太可能会是真正的原因，因为在不同的解剖部位中 T 细胞受体的用途或 T 细胞的抗原特异性是没有重叠的⁹。

综上，最简单也最有可能的解释是，肿瘤中 CD8⁺ T 细胞的累积是由微生物组来源的免疫调节分子和/或代谢组分的循环所致。

因为免疫调节似乎可以不依赖于主要的先天性免疫信号通路⁹，所以有可能是一种或多种代谢组分（而不是微生物相关的分子模式），负责塑造 CD8⁺T 细胞抗肿瘤免疫应答。

G.T. ：微生物组也会调节单核衍生细胞和中性粒细胞的肿瘤浸润¹。

革兰氏阴性菌可促使骨髓细胞（通过脂多糖介导的 Toll 样受体⁴信号转导）产生免疫调节细胞因子（如肿瘤坏死因子和 IL-12）以响应 CpG 寡脱氧核苷酸¹。

骨髓细胞产生的由微生物诱导的活性氧成分会影响铂类化疗药物的抗肿瘤疗效。

微生物代谢组分（如短链脂肪酸）和其它微生物产物能调控调节性 T 细胞和细胞毒性 T 细胞¹⁰。

在肝癌小鼠模型中，肠道菌群中存在的梭菌属能将初级胆汁酸转换为次级胆汁酸，从而降低肝脏中初级胆汁酸诱导的 CXC-趋化因子配体 16（CXCL16）的表达；因为这种趋化因子能吸引具有抗肿瘤活性的自然杀伤 T 细胞，所以上述细菌与抗肿瘤活性减弱相关¹¹。

常规和非常规 T 细胞对细菌的识别也可能有助于抗肿瘤免疫反应，并可能通过抗原拟态激活抗肿瘤 T 细胞¹²。

J.W.：正如 Giorgio 提到的，特定微生物和微生物组会对癌症的免疫反应产生积极或消极影响。至少在肿瘤里发现的微生物¹³以及在肠道中存在的微生物是这样的。目前，这方面的证据主要与肠道微生物有关，肠道菌群的高多样性与更有效的抗肿瘤免疫反应相关²。

肠道微生物或可通过发生在肠道和肠系膜淋巴节水平上的互作，以及通过由代谢组分和其它循环因子介导的远端作用，调节抗肿瘤免疫（以及常规的免疫系统）。在过去的几年里，我们对其中的机制有了不少的了解，但是仍然有很多地方要学习，并且存在着非常好的机会以进一步深入了解机制¹⁴。

L.Z.：存在一些独立且非互相排斥的机制，可以解释不同共生体在肿瘤免疫监视中的免疫刺激（或抑制）作用。在我看来，主要有四个相关的作用机制，其中有些之前已经提到：

● 共生菌群可以直接为免疫系统提供免疫抗原和佐剂；

● 共生菌能确保上皮屏障的完整性；

● 共生菌群调节宿主的新陈代谢；

● 共生菌群调控微生物群落生态系统（共生菌群的共现网络关系对于稳态至关重要）。

已有研究表明在自体免疫疾病和癌症中，肠道共生菌（如多形拟杆菌和海氏肠球菌）与自身抗原或与癌细胞相关的抗原间存在抗原拟态，这为通常存在于肠道的 T 细胞向远端和肠道外的炎性病变处迁移提供了潜在解释¹⁵。

双歧杆菌属或脆弱拟杆菌以及嗜粘蛋白阿克曼菌（Akk 菌）可以介导肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞的佐剂效应，从而造成 I 型干扰素 2 或 IL-12^3,4 的个体化差异，这可能会进一步影响保护性的 1 型辅助性 T 细胞（T_H1 细胞）和 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤免疫反应。

通过直接影响上皮细胞的完整性，抗癌疗法（例如化疗、酪氨酸激酶抑制剂或抗 CTLA4 免疫检查点抑制剂）会改变微生物组的组成，最终导致肠上皮细胞（IECs）凋亡，这一现象主要发生在肠隐窝处^3,16,17。

根据回肠处的微生物组组成的不同，IECs 的凋亡可以分为免疫原性或耐受性的，因此这一过程能调控抗肿瘤免疫监测。

严格厌氧以及兼性厌氧菌改变引起的微生物群落失调，会促进结肠处变形菌门丰度增加，并可能会造成免疫检查点抑制剂抵抗^4,18。

在 IECs 中，与微生物相关的 II 型 MHC 表达上调可能会引发移植物抗宿主病（GVHD）¹⁹，从而调控某些血液恶性肿瘤。

Q2：我们是否已经接近知道一个“好的”微生物组什么样吗？这也会取决于环境吗？例如，一个能促进抗肿瘤免疫的微生物组也会增加自体免疫的可能性吗？

B.B.F：在微生物组领域中，这仍然是一个主要问题。

我们非常擅长区分特定疾病个体的与健康个体的微生物组，但是定义一个“正常的”微生物组是什么样的仍然很难。部分原因在于许多微生物学家们仍在关注如何定义单个微生物种属或操作分类单元。然而，焦点应该在于一个“好的”微生物组是怎么样的。

在物种分支上存在很多的冗余，意味着两个物种可以发挥相同的作用，因此微生物组的异质性主要发生在不同的个体间。在抗癌研究中会看到这类例子：每项研究都发现与不同的微生物有关。

R.G.：我们在一个好的微生物组是什么样上并没有共识。事实上，所谓的健康个体的微生物组的组成也存在巨大差异²⁰。如果一个人健康，就能假设他/她拥有一个好的微生物组吗？

考虑到诸多因素（例如，宿主基因型、饮食、地理位置和生活方式）共同塑造了微生物组的组成和功能状态，所以，对于特定疾病状况下的个体有益的一种微生物，对于另外的个体或对同一个体的不同状态而言，或许不再有益。所以，我认为，这取决于环境。

K.H.：有益微生物组组分的共性仍未明确。事实上，即使是单个有益微生物的定义也是模糊不清的。因为在不同个体中，同一的微生物也可能发挥着不同的作用。

这是因为细菌可以适应一个给定的生态系统。宿主本身的因素和微生物群落中其它成员一起共同构成了这一生态系统，而细菌会以依赖环境的方式来发挥功能。

微生物诱导的 T 细胞免疫作用同样是依赖于环境，因而在不同个体间是有差异的。

但是我认为，能够有效提高抗肿瘤免疫的微生物组并不一定会诱导自身免疫，因为微生物介导的效应 T 细胞激活不影响 CTLA4 和 PD1 的表达，也不影响调节性 T 细胞和自反应性 T 细胞的数量。

因此，在我看来，一个良好的或有效的微生物组能够增强对抗外源物质（包括肿瘤抗原）的免疫反应，并且不会破坏免疫耐受。

G.T.：微生物群对炎症和免疫的调节在癌症预防与治疗上有着不同影响。

与抗 PD-1 疗法有效反应相关的细菌种属已经被鉴定出来，但是在各类研究中结果却不一致²¹。这或可归因于人体肠道微生物群组成的个体差异和环境因子的影响（例如，饮食与地理分布）²²。

人群研究鉴定出了健康供体和病人的肠型，这应该有助于排除环境和地理上的混杂变量，并有助于定义出有利于抗肿瘤反应的微生物组组成。

尽管 Laurence 的团队已经报道了能影响抗 CTLA4 治疗作用的微生物与自身免疫诱导分可能无关³，但在我们先前的分析中，我们发现在某些情况下，同一细菌种属或与抗肿瘤免疫水平以及与免疫治疗后发生的免疫相关不良事件有关。

J.W.：在人群队列上现在已经发表了很多研究，证明了在不同癌症类型上的应答者和无应答者间肠道微生物组的差异特征²³。然而，在这些队列中鉴定出的分类群之间只有部分重叠。

一项研究表明，有高丰度“有益”微生物如疣微菌科的“1 型”肠道微生物组特征的病人，更倾向于对免疫检查点抑制剂治疗有响应。然而重要的是要记住，或许不是特定的分类群，而是微生物群落的整体功能在驱动这种作用。

研究表明，一个特定微生物群落的功能或许要比这个群落中微生物的分类学地位重要的多²⁴，这支持了“功能先于系统发育”的概念。

尽管有人可能会觉得能促进抗肿瘤免疫的特定微生物或许也会增加引发自身免疫的可能性，但是证据恰相反，即与更强的抗肿瘤免疫反应相关的肠道菌群实际上与更低的自身免疫相关。

此外，较低的微生物多样性与治疗毒性的增强相关^25,26。

L.Z.：是的，在我看来，我们离能描绘有益和有害微生物群组成很接近了。

一个良好的健康状况与肠道细菌中的特定群体相关联。例如，嗜粘蛋白阿克曼菌、疣微菌科、双歧杆菌属与预防胰岛素抵抗、延长寿命以及对免疫检查点抑制剂有更好的响应上存在关联²⁷。

相反，其它共生菌群，例如变形杆菌科和肠杆菌科这些兼性厌氧菌（与严格厌氧菌相对），能够利用肠道上皮细胞压力，导致免疫检查点抑制剂抵抗和化疗耐药性^16~18。

抗生素有消灭有益细菌的倾向，包括疣微菌科和梭菌科中的成员。在肺癌和肾癌中，如果在采用抗 PD-1 或抗 PD-L1 疗法的一个月前服用抗生素，会削弱免疫检查点抑制剂的疗效^4,27。

然而，正如之前已经提到的，一株特定共生菌株是有益的还是有害的取决于环境。

例如，多形拟杆菌能表达模拟肌球蛋白重链-6 的多肽，这种多肽为心肌的组分之一。在自身免疫性心肌炎情况中，这一共生菌能激活产 IL-17 辅助性 T 细胞（T_H17 细胞）反应¹⁵；可是，在使用抗-CTLA4 的癌症免疫治疗中，多形拟杆菌也能促进保护性的 IL-12 依赖性的 T_H1-型免疫反应³。

在鹑鸡肠球菌中也有类似的例子。鹑鸡肠球菌的某些株作为药物治疗喂食给小鼠时能表现出抗肿瘤活性²⁸，但其它株在小鼠或人体研究中却发现与系统性红斑狼疮的发展有关联²⁹。

Q3：通过改变患者现有的微生物组来促进免疫治疗效果可行性如何？你设想过有一天生物制剂会成为癌症治疗的一部分吗？

B.B.F：关于改变微生物组，目前有着大量正在进行的实践，例如 Vedanta 公司正积极地推进确定活性微生物组合的临床实验。

其实，需要替换或扩充一个人的生态系统时，用抗生素（能干扰固有微生物）或抗炎药（能使后续的微生物组合定植）预处理或许能有所帮助。

毫无疑问，在未来几年里，将会有微生物组合作为生物制剂用于治疗疾病。一些团队正在尝试将其用于癌症治疗。如果基于小鼠上的数据，能配伍出正确的微生物组合，那么这些微生物真的很有可能在人体中也会起作用。

R.G.：我们可以实施不同的策略：

● 粪便移植；

● 移植明确的细菌组合物或单一菌株；

● 通过服用益生元或饮食干预来改变现有群落；

● 杀灭微生物群落中的成员，包括广谱杀灭（使用广谱抗生素）、选择性杀灭（例如，使用窄谱抗菌素或噬菌体 ）。

在这些策略中应该采用哪一个（亦或所有），单独还是联合采用，仍未清晰。然而，鉴于微生物组在影响治疗结果上有越来越多的证据，可以预想到未来有一天，对微生物组的考量会成为癌症治疗的一环。

K.H.：对健康供体或治疗应答者的粪菌移植的初步研究显示出了可喜成果³⁰，意味着微生物组分可以被合理调配。然而考虑到 FMT 的机制和组分有不确定性，我认为，由鉴定好的一组特征清晰的细菌组成的微生物疗法更理想可行。

然而，在一个复杂的固有微生物群落中实现外来细菌的稳定移植将会是有挑战性的。已有研究表明，通过外部因素如营养素或抗生素^31~33（尽管我们希望尽可能地避免使用抗生素，后面会详细讨论到）可以促进稳定的移植。

补充确定的营养物质可以为特定的固有共生菌群提供底物，并且可能可以诱导肠道菌群在系统发育和功能上的重构，从而产生更有利于外来细菌移植的环境。

G.T.：成年人的微生物组颇具弹性，不消除现有微生物时，诱导患者微生物组大幅改变可能有困难。

然而，在与匹兹堡大学和 MD 安德森癌症中心正在联合进行的临床研究中，以及在我们自己的小鼠研究上，我们有早期证据显示，FMT^34,35以及会影响微生物组³⁶的饮食变化或可改善接受抗 PD-1 治疗的黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫反应。

我想，为了能使改变微生物组这类方法有广泛的临床应用，我们仍然需要更好地弄清有利于抗肿瘤反应的种属和微生物组构成以及潜在机制。但是正如 Romina 已经说到的，最终，这些微生物检测似乎会成为癌症治疗的标准程序之一。

J.W.：改变病人现有的微生物组来提升免疫治疗效果是切实可行的。

事实上，发表在美国癌症研究协会（AACR）2019 年度会议上的 2 项研究已表明情况可能就是这样³⁴。

通过一系列不同的策略或可实现对肠道菌群的调节，当一个人在考虑使用最合适的策略时，诸多因素必须被考虑进去（以及相关的因素，例如治疗期间的饮食）³⁶。

L.Z.：正如我的几位同行已经提到的，在癌症患者中使用 FMT 并短暂的影响宿主微生物组的组成是可行的^37~40。

考虑到在使用了 PD1 抑制剂后前 6~8 周进行免疫刺激至关重要，我们推测即使同种异体的微生物未在受体中定植，病人仍将会从移植中获益。

然而，筛选最佳粪便样本采纳的标准（是基于还有待定义的最优组分，还是基于健康状况——完全响应者 VS 健康志愿者）仍然悬而未决。

是的，我敢说有一天抗癌益生菌会取代 FMT，前提是益生菌抗体或极简的生态系统不会导致具有调节生物活性的微生物组的 α 多样性降低和补偿性增加（而不是免疫刺激）。间歇性使用活性生物制剂或许会优于持续使用。

Q4：发表在 2013 年的一项开创性研究表明，消除微生物组会削弱化疗和免疫治疗的响应。这项工作是否会引起我们重新思考对癌症患者该如何使用抗生素？

B.B.F.：这是抗生素问题的另一部分——现在我们意识到在癌症患者中使用抗生素不再是无副作用的。虽然，很久以前，我们就已经意识到了抗生素抗性问题，但是现在我们还意识到它们也会干扰微生物组，带来显著的长期影响。

由于癌症患者会使用很多的抗生素，所以这成为了癌症的一个突出问题。需要记住的是，不同的抗生素会影响不同类型的微生物，不能把它们一概而论。

不同抗生素对免疫治疗的影响可能是好也可能是坏，只是当前我们还不知道。当我们能阐明哪些微生物会参与免疫治疗后，会对抗生素的指导用药和慎重使用起到帮助。

R.G.：这一点确实引起了人们关注并且促使调查人员采取了更为精细的研究。

近期，在癌症患者的研究中发现，在开始治疗前或开始治疗后很短一段时间内短暂地使用抗生素，与化疗和免疫治疗响应率降低相关^41~43，而在其他人群中则尚未发现临床影响⁴⁴。

然而所有这些研究都在提示我们需要进行大规模的前瞻性临床试验。

在癌症治疗中其它的毒副作用也与使用抗生素相关。例如，抗生素的使用与 GVHD 相关的死亡率上升，以及自相矛盾的是，接受造血干细胞移植^45,46的血液恶性肿瘤患者感染风险更高。

及时治疗癌症患者的感染是至关重要的。因此，在这些患者中如何使用抗生素使其对微生物组的附带损害最小，是外科医生们面临的一项挑战，值得进一步研究。

K.H.：这些研究无疑会让我们重新思考在癌症中使用抗生素。在这些开创性研究发表后，几项后续研究报道称微生物组多样性是与癌症免疫有效性相关的最重要特征之一。

一直以来，临床医生之中都有一种说法，使用抗生素会削弱免疫检查点抑制剂的疗效。当临床医生特别担忧机会主义感染时，如面对免疫缺陷的患者，会倾向于预防性的使用抗生素，

高多样性的微生物组有能力通过一系列的机制抑制病原菌感染，如营养竞争、分泌抗菌物质和激活宿主免疫系统。因此，除了能增强抗癌免疫的效应菌群外，重要的是鉴定出能抑制病原菌入侵的支持性微生物成员。

以活菌疗法的形式综合利用这些微生物活性是一种有希望的疗法，因为其可以允许在清除肿瘤的同时，不采用抗生素防止机会主义感染。

G.T.：那些大量使用抗生素鸡尾酒疗法摧毁肠道菌群的研究，并不能反映抗生素的临床使用情况^1,16。

一些研究表明，单一抗生素的使用或可增强抗肿瘤反应，例如通过影响胆汁酸代谢¹¹。用单一抗生素治疗也能逆转与肿瘤相关的细菌在药物分解代谢和免疫抑制肿瘤微环境^5,47上的影响。

然而，来自诸多团队的近期研究已清晰地表明，在抗 PD-1 治疗前长达 60 天的抗生素治疗能极大地降低治疗有效性。这表明在癌症患者中应避免抗生素的非必要使用，并且在使用抗生素后我们应该考虑将免疫治疗的启动延后足够长的时间⁴⁸。

J.W.：正如已经提到的，有意（或无意）地改变（包括使用抗生素）肠道菌群或能降低对免疫检查点抑制剂的响应，这一点是明确的。

现在的几项研究表明，在癌症患者中，在开展免疫检查点抑制剂治疗前使用抗生素与更差的生存和对治疗更低的临床响应相关^49,50。

然而，我们对此的理解还不完全。我们需要更多的研究来更好地了解影响抗生素（以及其它的药物和影响因素，如饮食）是如何影响肠道菌群以及其它部位的可能与癌症的发展和癌症治疗的响应有关的微生物组。

基于这些发现，在癌症患者中抑或是潜在健康个体中，我们可能需要建立管理抗生素的新角色。

L.Z.：在 12 项回顾性研究中，有 11 项表明，抗生素对接受了 PD1 或 PD-L1⁵¹免疫检查点抑制剂治疗的肺癌、肾癌和黑色素瘤患者的临床预后有负面影响。

在两家三级转诊中心进行的一项前瞻性、多中心队列研究招募了 196 名癌症患者，在 2015~2018 年间他们按常规的临床实践（不是临床试验）接受了免疫检查点抑制剂治疗。

这项研究前瞻性地验证了常规临床实践中，在未经筛选的接受免疫检查点抑制剂治疗的病人中，优先抗生素治疗（而非与免疫治疗同时）与更差的客观响应率和总体生存率相关⁴⁹。

然而，很多问题仍然没有得到回答。例如，抗生素治疗后微生物组的组成特点，使用抗生素的持续时间和其抗菌谱以及潜在的混杂因素（例如，更差的身体素质）。

很多癌症中心正在考虑重新思考如何延后使用初次抗 PD-1 或 PD-L 疗法，以及缩短抗生素的服用时间。

Q5：你对益生菌在癌症免疫治疗中的潜在作用持什么观点？

B.B.F.：尽管有些益生菌在某些程度上会对一些疾病起效，但是几乎很少有益生菌经过了临床试验的严格测试。不过，我非常乐观地认为，第二代益生菌将会从肠道中分离出来的，它们能真正定植在肠道中，而不像当前绝大多数益生菌可能无法在肠道中定植。

这些不是单一的菌株而将会是微生物组合，能够帮助建立一个新的微生态系统。我有信心在不远的将来，人们会发现能增强癌症免疫治疗的鸡尾酒疗法。

换句话说，希望我们能透过微生物本身，研究清楚它们影响免疫治疗的分子机制，因为那样我们就可以利用这些微生物产物作为传统药物，并用作医疗系统中的常规药物。

R.G.：我们必须对此非常非常谨慎。人们普遍相信益生菌是“对你有益的”，但这是相对的，并且取决于几项因素，包括宿主固有微生物组、各种潜在的医疗状况和饮食。

“益生菌”一词指的是活的，当施以足够数量时，能对宿主健康带来有益作用的微生物⁵²。

然而，益生菌在有效性上没有足够的科学证据，也没有被监管机构（例如 FDA）批准用于任何医疗目的；相反它们被许可用于膳食补充剂。例如，非处方（over-the-count，OTC）益生菌被广泛用于抗生素治疗后帮助重建肠道菌群。

通常，胃肠疾病的减轻与使用 OTC 益生菌有关，很多情况下这与它们的抗炎特质有关。

但是，令人惊讶的是，近期研究表明它们确实可能有相反的作用⁵³，这意味着有必要细致研究。

重要的是，尽管人们正在研究益生菌，但是它们在癌症免疫治疗中的角色仍未得到正确评估。不过，这并不代表新益生菌不会对癌症免疫治疗有帮助，但是这些用作癌症治疗的益生菌应该包括的是明确具有特定健康效应、安全性和有效性的的特定菌株（单个或联合体）。

K.H.：传统益生菌通常被用于保存食品；因而，理论上，它们既没有从人体微生物组中分离出来用于特殊目的，它们本来也不是正常菌群的必要组分。

此外，服用单一菌株并不能重塑通常在健康微生物组中能观察到的多样性，益生菌长期稳固的定植一直缺乏证据。

因此，在我看来传统益生菌在临床上最多是一般效果。从健康供体或治疗响应者中分离出的合理设计后的微生物组合可能更为有效。

G.T.：接受免疫治疗的病人不太可能从传统商品化益生菌中获益，并且因为它们能改变微生物组的组成和多样性，诱发生态失调，所以它们可能会有副作用。然而，不少益生菌含有的细菌（例如双歧杆菌属）已经在试验动物模型和癌症病人中被证实能增强免疫治疗效果⁵⁴。

使用单菌株或组合菌株的临床试验正在进行，并被初步认为能促进免疫治疗³⁶。一旦我们能鉴定出有益细菌种属并阐明其作用机制，它们在患者中定植能力以及它们如何与现有微生物组相互作用，那么这种细菌疗法在增强免疫治疗响应率上或有巨大潜力。

J.W.：益生菌是一宽泛概念，指的是活的微生物，被认为服用后可带来健康益处⁵⁵。当前 OTC 益生菌并未在癌症患者中进行大量试验，甚至有证据显示，患者报告服用了 OTC 益生菌后，可能有更低的微生物组多样性以及免疫治疗后有更差的预后^56,57。

临床前模型上的证据显示，在结直肠癌模型中服用 OTC 益生菌与肿瘤发生的增强相关⁵⁸。因此，应该提醒癌症患者，因为 OTC 益生菌可能无益，在癌症治疗中可能要避免它。

但是，我们需要抓住机遇，开发基于新认识的经过合理设计的下一代益生菌，但要开发这样的益生菌，我们必须要经过大量测试来确保有效性并验证其功效。

L.Z.：尽管在公众和全科医师眼中，益生菌通常被视为营养品，它们能弥补抗生素、化疗和放疗后腹泻产生的副作用。但是许多益生菌菌株和配方的结果却并非像我们所预想的一样⁵⁸。

临床前和回顾性研究似乎表明，使用抗生素会降低肠道菌群的 α 多样性，损害免疫检查点抑制剂的功效⁵⁶。因此，我们需要评估个别微生物菌株是如何在肠道中定植的，还需要评价它们对于宿主代谢和免疫系统的影响。

这些研究需要在采用广谱或非靶向的抗生素之前，在不同癌症类型患者的固有菌群背景下开展。

Q6：在您看来，这个领域仍然面临哪些关键问题，最具争议的是什么？

B.B.F. 我认为在动物模型和人体上有足够的初步证据显示，微生物能影响癌症免疫治疗。但是，还很多问题要解决。包括下面这些：

● 涉及到的机制是什么？

● 哪些微生物会参与？

● 微生物产生的哪些分子来影响免疫治疗？

● 我们能开发一个可靠的微生物检测，用以鉴定哪些人会从生物制剂中获益，哪些人无需生物制剂也会获益吗？

最后，所有这些信息能否用于开发：

● 活菌鸡尾酒疗法；

● 能放心的给临床上正接受免疫治疗病人使用的微生物分子。

R.G.：对我来说，关键问题是所有这些是如何工作的？

一旦我们透过系统发育更好地理解机制后，一些争议将有可能得到解决（例如，不同的研究人员发现与治疗预后相关的不同细菌分类，抗生素在响应率上有积极和消极作用的报道）。

另一个重要问题是它是如何随时间改变的？微生物群落、宿主免疫系统和癌细胞中存在的三方互作不仅复杂而且是高度动态的。这或许意味着在疾病/治疗过程中，我们需要不同的微生物组靶向方法。

在最近几年我们获得了巨量的信息，然而对这些过程的理解方面我们可能仅抓了点皮毛。

K.H.：大量的研究鉴定出了不同的细菌，这些细菌都被认为能在癌症患者中提升免疫检查点抑制剂的疗效。

一个关键问题是，这些细菌是通过现有功能信号通路增强免疫检查点抑制剂，还是它们通过不同的机制但有同样的表型。如果是现有代谢通路起作用，可以将功能上有冗余的菌群联用，来改善治疗时使用单一微生物移植的不稳定的成功率。

G.T.：我认为我们未来的关键目标有下列这些：

第一，通过消除混杂变量，如生命早期接触、生活方法和地理环境差异，我们需要能预测有利于抗肿瘤免疫的微生物组组成。

第二，我们需要鉴定出能调节抗肿瘤免疫微生物组的具体种属和/或代谢通路及产物。

第三，我们必须阐明发生在宿主免疫系统和微生物组间互作的机制。

第四，我们应该扩展这些分析来理解肠道以外的屏障组织中的微生物组，来鉴定与肿瘤相关的微生物组的作用，来阐明微生物组中其它非细菌组分的作用，例如真菌、细菌、病毒和原生动物。

最后，一旦鉴定出单菌株或菌株组合，我们需要评价其在患者中的定植能力，在现有微生物群生态系统内其功能状态上的共存能力。

J.W.：在我看来，有三个关键问题需要考虑。

首先，“完美的”肠道菌群是什么样的？并且，促进癌症免疫治疗响应的完美微生物组是否也有助于预防癌症发生？甚至，这样的微生物组能否增强疫苗的响应以及提高整体的免疫健康？

第二，对肿瘤微生物组的影响是什么？并且我们能否针对于此预防癌症？

最后，我们如何协调微生物组的研究？

L.Z. 我认为在我所说的“免疫-肿瘤微生物学”领域中，有四个主要问题：

第一，我们如何在临床上定义肠道生态失调并开发出用于其精准诊断的合适工具？

第二，肠道生态失调是晚期癌症的诱因和/或结果吗？如果答案为是的话，这对于任何癌症都适用，还是仅在特定癌症类型中？

第三，肠道生态失调一般会造成癌症免疫治疗的“原发性耐药”吗？

第四，我们能否干预与癌症相关的生态失调来治愈癌症？如果答案是肯定的，那么这种治愈是短暂的，还是有一个长期影响？

参考文献：

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-020-0374-6

作者 | B. Brett Finlay、Romina Goldszmid、Kenya Honda、Giorgio Trinchieri、Jennifer Wargo 和Laurence Zitvogel

编译 | Richard

审校 | 617

编辑 | 笑咲

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