今日Cell双发：饮食-菌群-免疫、肠神经单细胞分析重大突破 | 热心肠日报

今天是第1572期日报。

Cell：饮食组成及进食节律调控小肠菌群、免疫及屏障功能

Cell[IF:38.637]

① 小肠上皮细胞（SIEC）的转录组及MHCII表达呈现由进食介导的昼夜震荡特征；② 改变小鼠的进食节律（扰乱肠道生物钟、限时进食、延迟进食）或饮食组成（高脂饮食）影响SIEC的MHCII表达节律；③ 这种调控作用依赖于小肠菌群，小肠菌群通过接触依赖性方式诱导SIEC的MHCII表达；④ SIEC的MHCII表达调控CD4+ IL-10+上皮内淋巴细胞比例及小肠上皮屏障通透性的节律性变化；⑤ 时差可破坏上述饮食-菌群-免疫轴，恶化小鼠的克罗恩病样肠炎。

Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis
09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.027

【主编评语】在一天的24小时里，小肠暴露于不同的食物及菌群抗原中，但仍维持免疫稳态，在遗传易感性个体中，这一平衡的破坏可能导致克罗恩病。Cell最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队和Hagit Shapiro团队的最新合作研究，发现饮食组成及进食节律可通过调控小肠菌群的周期性变化，介导小肠上皮细胞（SIEC）中的MHCII表达的昼夜震荡，从而影响小肠的IL-10分泌及上皮屏障功能的节律。破坏上述饮食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障轴的节律可恶化小鼠的克罗恩病样肠炎，对该轴的调控或可作为未来克罗恩病干预的潜在策略。（@szx）

Cell：对肠神经系统的单细胞分析发现了什么？

Cell[IF:38.637]

① 开发2种方法，可对成年小鼠和人的肠神经系统（ENS）进行单核RNA测序；② 分析小鼠肠道~119万个细胞核，获得5068个回肠+结肠神经元，鉴定出21个神经元亚群和3个神经胶质亚群；③ ENS基因表达受生物节律和所处肠段的影响，CNS疾病相关基因在ENS中随衰老而表达升高；④ 分析~44万个人结肠细胞核，获得1445个神经元，与小鼠的结肠神经元亚群存在一致和差异；⑤ 鉴定出ENS与上皮、间质和免疫细胞之间的潜在互作；⑥ 人ENS中表达与肠道和肠外疾病相关的风险基因。

The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution
09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.003

【主编评语】尽管肠神经元数量稀少（比如在结肠中，神经元在结肠细胞总数中只占不到1%），肠神经系统（ENS）对肠道功能起到重要的调控作用。但由于技术限制，这些神经元难以从组织中分离出来，导致人们一直缺乏对ENS分子特征的系统性研究。Cell最新上线来自美国Broad Institute的研究，开发了两种可用于对ENS和其它组织进行单细胞核RNA测序的方法（RAISIN RNA-seq和MIRACL-seq），并用这些方法分析了小鼠和人体肠道中的160万个细胞及其中的6513个肠神经元，揭示了肠神经元的非凡的多样性。该研究鉴定出几十个神经元亚群，揭示了不同因素（年龄、物种、生物节律、所处肠段等）对ENS的组成和基因表达的影响，以及肠神经与其它肠道细胞之间的潜在互作，并为肠神经元通过神经-免疫互作机制参与肠道和肠外疾病提供了新证据。（@mildbreeze）

吲哚逆转衰老期间的结肠上皮杯状细胞减少

PNAS[IF:9.412]

① 随着小鼠的衰老，肠道上皮的细胞组成发生变化，结肠中的杯状细胞比例降低；② 在幼年（8-12周龄）或老年（22-24月龄）小鼠中，定殖可分泌吲哚及吲哚衍生物的细菌或口服补充吲哚-3-甲醛，均可增加肠道上皮细胞的增殖，并促进杯状细胞分化；③ 机制上，吲哚通过作用于芳香烃受体（AHR）以增加IL-10的表达，从而诱导杯状细胞分化，而该作用并不依赖于I型IFN或IL-22信号。

Indoles from the commensal microbiota act via the AHR and IL-10 to tune the cellular composition of the colonic epithelium during aging
08-17, doi: 10.1073/pnas.2003004117

【主编评语】肠道菌群通过分泌吲哚等因子调控肠道上皮对应激的敏感性，并通过激活IL-22及I型IFN信号通路促进上皮修复。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现吲哚及其衍生物可通过作用于芳香烃受体，以促进IL-10的表达，从而诱导杯状细胞分化，以逆转小鼠衰老期间结肠上皮的杯状细胞减少。该研究结果提示，在衰老过程中，肠道共生菌群产生的吲哚可抑制肠道屏障完整性的下降及衰老导致的系统性炎症。（@szx）

具有抑癌作用的肠道菌群代谢产物——吲哚丙酸

Cancers[IF:6.126]

① 吲哚丙酸（IPA）可抑制小鼠4T1移植瘤生长；② IPA抑制4T1细胞增殖、增加细胞氧化应激和细胞能量压力，并减少癌症干细胞数量，但对正常人类原代成纤维细胞无细胞毒性；③ IPA诱导的细胞生长抑制和抗肿瘤作用由活性组分产物介导；④ IPA通过芳基烃受体（AHR）和孕烷X受体（PXR）发挥作用；⑤ 在乳腺癌早期，肠道微生物组的微生物吲哚生物合成受到抑制；⑥ 细菌吲哚生物合成酶的表达与肿瘤浸润淋巴细胞的数量有关。

Indolepropionic Acid, a Metabolite of the Microbiome, Has Cytostatic Properties in Breast Cancer by Activating AHR and PXR Receptors and Inducing Oxidative Stress
09-25, doi: 10.3390/cancers12092411

【主编评语】肠道微生物群的致癌转化可能会增加患乳腺癌的风险。微生物组分泌的细胞生长抑制代谢物可抑制癌细胞增殖、移动和转移。最新发表在Cancers的研究证明，细菌色氨酸代谢物吲哚丙酸（IPA）具有抑制细胞生长的特性，可在体内外抑制乳腺癌发展。（@Lexi）

肠道菌群变化可预测结肠炎小鼠模型的发病

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① IL-10 KO母鼠分为2组，其中一组使用抗生素处理以诱导肠道菌群失调，另一组作为对照；② 相比于对照组后代，抗生素处理后的母鼠的后代的肠道细菌组及真菌组均发生显著变化，并与菌群功能的变化（氨酰基-tRNA生物合成、ABC转运蛋白等）相关；③ 在抗生素处理后的IL-10 KO母鼠的后代中，部分小鼠发展出结肠炎；④ 在发展出结肠炎的小鼠及未发展出结肠炎的小鼠之间，氮代谢等肠道菌群功能有显著差异，且这些差异发生在结肠炎发病之前。

Metagenomic alterations in gut microbiota precede and predict onset of colitis in the IL10 gene-deficient murine model
08-20, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.008

【主编评语】CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，利用IL-10 KO小鼠作为结肠炎模型，对比了发展出结肠炎的小鼠及未发展出结肠炎的小鼠的肠道菌群，发现在结肠炎发病之前，即可观察到两组小鼠的肠道菌群功能（尤其是氮代谢通路）差异。（@szx）

多发性硬化患者的随病情进展的肠道菌群功能变化

PNAS[IF:9.412]

① 纳入62名RRMS患者、15名SPMS患者及55名健康对照，对粪便菌群及代谢产物进行分析；② MS患者粪便菌群中的短链脂肪酸产生菌显著减少；③ 与对照相比，RRMS患者粪便菌群中的丙酸盐及丁酸盐生物合成通路的相对丰度显著降低，粪便丙酸盐及丁酸盐水平也显著降低；④ 相比于RRMS患者，SPMS患者粪便菌群中的DNA错配修复相关菌群基因显著增加，半胱氨酸过硫化物/半胱氨酸的比值显著升高，提示其肠道中的氧化应激增加。

Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis
08-24, doi: 10.1073/pnas.2011703117

【主编评语】多发性硬化（MS）的起始阶段通常为复发缓解型多发性硬化（RRMS），晚期发展为继发进展型多发性硬化（SPMS）。来自PNAS上发表的一项最新研究，对比分析了健康对照、RRMS患者与SPMS患者的粪便菌群及代谢产物的差异，发现RRMS患者的菌群丙酸盐及丁酸盐生物合成通路显著减少，而SPMS患者的菌群DNA错配修复及氧化显著增加。（@szx）

轻度认知障碍患者的肠道真菌特征

EBioMedicine[IF:5.736]

① 纳入11名MCI患者及6名CN老年人，随机分别先后进行6周的MMKD或AHAD干预；② MCI患者的肠道真菌群中，物种多样性更低，核盘菌科等5种菌科及葡萄孢属等4种菌属的丰度较高，Meyerozyma的丰度较低；③ 在2组之间，特定真菌分类群与阿尔兹海默症标志物及肠道细菌的关联不同；④ MMKD显著增加了伞菌属及Mrakia属，而减少了酵母菌属及麦角菌属；⑤ MMKD显著增加了MCI患者的肠道真菌多样性，且对MCI患者或CN受试者的肠道真菌组成的影响存在差异。

Gut mycobiome and its interaction with diet, gut bacteria and alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment: A pilot study
09-27, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102950

【主编评语】来自EBioMedicine上发表的一项随机双盲交叉试验，在11名轻度认知障碍（MCI）及6名认知正常（CN）老年人中，对比鉴定了肠道真菌多样性及组成的差异，并发现肠道真菌与肠道细菌及阿尔兹海默症标志物之间的关联在2组之间有所差异。对所有受试者随机先后进行6周的改良地中海生酮饮食（MMKD）或美国心脏协会饮食（AHAD）干预，发现MMKD对2组受试者的肠道真菌多样性及组成的影响有所不同。（@szx）

Nature Reviews：粪菌移植治疗艰难梭菌感染的机制与药理学

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 粪菌移植的药剂学评估重点为制剂（供体筛选、临床检测、制备工艺、长期储存等）与递送方式（内镜下递送、口服胶囊等）；② 粪菌移植的药代动力学评估重点为：基于测序及生物信息学手段，定量分析供体菌群在移植后的初期定殖及长期持留；③ 在粪菌移植的药效动力学评估中，需关注移植后的新菌群的局部及全身效应；④ 另外，还需关注粪菌移植的毒性（包括抗生素耐药基因、细菌易位等）、是否影响其它药物的吸收代谢、粪菌移植与饮食的互作。

Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile: mechanisms and pharmacology
08-25, doi: 10.1038/s41575-020-0350-4

【主编评语】粪菌移植可治愈约90%的复发性艰难梭菌感染。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspectives，详细讨论了在粪菌移植产品的监管审批中，需要关注的药理学、药代动力学、药效动力学及毒理学评估的各项重点。（@szx）

肠道菌群与肠道Th细胞的互作（综述）

Mucosal Immunology[IF:6.726]

① 肠道菌群定殖诱导肠道Th细胞应答，提供信号导致原始T细胞分化为Tbet+ Th1、GATA3+ Th2、RoR-γt+ Th17、FOXP3+ Treg和BCL-6+ Tfh等各类Th细胞；② 肠道菌群产生的短链脂肪酸、胆汁酸、叶酸、多糖A、色氨酸代谢产物等通过与不同亚群CD4+ T细胞上表达的相应受体结合以发挥生理作用；③ 不同的细菌物种/菌株个体或组合可通过不同机制，调控不同亚群的肠道CD4+ T细胞；④ 肠道菌群诱导的CD4+ T细胞在癌症的免疫检查点阻断治疗中起调控作用。

Microbial modulation of intestinal T helper cell responses and implications for disease and therapy
08-13, doi: 10.1038/s41385-020-00335-w

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群直接或通过代谢产物间接调控肠道辅助性T（Th）细胞应答的机制，并讨论了菌群-Th细胞的互作在各类疾病中（自身免疫疾病、肿瘤的免疫检查点抑制剂治疗等）的作用。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，mildbreeze，orchid，Lexi，solo

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