今日Nature：两株小肠细菌狼狈为奸，恶化神经炎症 | 热心肠日报

今天是第1564期日报。

Nature：两株小肠细菌组队，恶化神经炎症

Nature[IF:42.778]

① 诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）时，抗生素处理可减少攻击髓鞘的小肠CD4+ T细胞（MOG特异性T细胞），减轻病症；② 鉴定出小肠中的一株丹毒丝菌科细菌，单独定植到无菌小鼠时，能诱导肠上皮产生促炎因子SAA和IL-23，从而增强Th17细胞应答，加重EAE；③ 鉴定出小肠中的一株罗伊氏乳杆菌，其表达的UvrA是MOG模拟肽，对MOG特异性T细胞有弱激活作用；④ 这两株菌可协同促进EAE，同时定植两株菌的小鼠比无菌及单菌定植的小鼠病情更重。

Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords
08-26, doi: 10.1038/s41586-020-2634-9

【主编评语】在多发性硬化等自身免疫病中，一些肠道微生物可诱导疾病的发生、影响疾病严重程度。Nature最新发表了来自日本理研综合医学科学中心Hiroshi Ohno团队的研究，发现两株小肠细菌的组合会加剧多发性硬化模型小鼠的症状。这些发现提示，在研究肠道菌群在自身免疫病中的作用时，需要考虑不同微生物之间的协同作用，而且小肠菌群对自身反应性T细胞的调控可能在相关疾病中起关键作用，这对未来的菌群研究取样提出了更高的要求。（@mildbreeze）

共生肠道细菌的鞭毛激活TLR5以调控肝脏脂代谢

Circulation Research[IF:14.467]

① 高脂饮食可增加小鼠肠道中的鞭毛细菌；② TLR5的缺失抑制了高脂饮食诱导的HDL胆固醇和载脂蛋白A1（ApoA1）水平增加；③ TLR5敲除小鼠肝脏中过表达TLR5，可部分恢复ApoA1和HDL胆固醇的水平；④ 鞭毛蛋白激活原代肝细胞中的TLR5，促进NFκB与ApoA1基因启动子区域的结合以转录激活，从而增加ApoA1的产生；⑤ 口服鞭毛蛋白可刺激载脂蛋白E缺乏小鼠的肝脏ApoA1产生和HDL胆固醇水平升高，并降低动脉粥样硬化病变的大小，而不会触发肝脏和全身炎症。

Gut Microbiota-Associated Activation of TLR5 Induces Apolipoprotein A1 Production in the Liver
08-21, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317362

【主编评语】高密度脂蛋白（HDL）与心血管疾病风险降低相关，载脂蛋白A1可转运HDL，以降低动脉粥样硬化风险。Circulation Research上发表的一项最新研究，发现高脂饮食可增加小鼠肠道中的鞭毛细菌，而菌群的变化介导了高脂饮食诱导的HDL胆固醇及载脂蛋白A1的水平增加，缺失TLR5（可感知鞭毛的受体）可逆转上述表型。机制上，细菌的鞭毛蛋白激活可肝细胞中的TLR5，以促进载脂蛋白A1的转录。口服鞭毛蛋白可刺激小鼠肝脏中的载脂蛋白A1产生及HDL胆固醇升高，从而抑制动脉粥样硬化病变。（@szx）

S100蛋白调控新生儿的菌群及免疫系统发育

Gastroenterology[IF:17.373]

① 新生S100敲除小鼠的肠道CX3CR1、IL-10及TGF-β1表达降低，肠道Treg减少，脓毒症风险增加；② S100敲除小鼠8周龄体重增加21%，粪便肠杆菌科丰度较高；③ 出生后喂食S100逆转S100敲除小鼠的上述表型；④ 足月产（而非早产）婴儿出生后前3个月的粪便S100A8-A9水平高于成人，顺产婴儿的粪便S100A8-A9水平高于剖腹产婴儿；⑤ 出生后30天至1岁间，高粪便S100水平与条件致病菌——肠杆菌科的丰度较低相关；⑥ 低粪便S100水平与2岁时的脓毒症及肥胖相关。

S100A8 and S100A9 are Important for Postnatal Development of Gut Microbiota and Immune System in Mice and Infants
08-14, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.019

【主编评语】出生后，免疫系统通过与肠道菌群的互作而发育成熟。S100钙结合蛋白的胞外复合物形式——S100A8与S100A9在母乳中有较高含量。来自Gastroenterology上发表的一项新研究，在小鼠及婴儿中均发现，S100蛋白对于新生儿的肠道免疫系统及肠道菌群的发育至关重要，而缺失S100蛋白可增加脓毒症及肥胖的风险。（@szx）

中国矿业大学方法综述：菌群与疾病：从试验结果到计算模型

Briefings in Bioinformatics[IF:8.99]

① 菌群在人体消化代谢、免疫和维持肠道生态平衡中起至关重要的作用，越来越多的研究发现菌群与人类非传染性疾病之间的相关性；② 生物试验验证菌群与疾病的关系效率低且成本高，基于微生物数据库的计算模型可用于探究菌群与疾病的联系；③ 计算模型主要分为基于得分函数、网络算法、机器学习和试验分析的四种方法；④ 不同的计算模型在分类准确率、新型疾病预测、成本等方面各有优劣；⑤ 计算模型可应用于诊断、治疗方法创新和提高新药开发效率。

Microbes and complex diseases: from experimental results to computational models
08-07, doi: 10.1093/bib/bbaa158

【主编评语】人体中的微生物已被证明在各种生理过程中起着重要作用，例如增强免疫力，改善胃肠道的消化和增强代谢功能。越来越多的研究结果表明，人类非传染性疾病的出现与微生物之间有着密切的联系，这为我们进一步了解疾病的发病机理提供了新的见解。然而，应用生物学实验方法揭示微生物-疾病关联是昂贵且低效的。近年来，越来越多的研究人员构建了多种计算模型，以预测可能与疾病相关的微生物。本文首先简要介绍微生物和数据库以及与它们相关的Web服务器。然后，主要介绍四种计算模型，包括基于得分函数的模型，基于网络算法的模型，基于机器学习的模型和基于试验分析的模型。最后，作者总结了它们的优缺点，并为基于计算模型揭示微生物-疾病关联的未来工作指明了方向。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

体外研究微生物-肠道互作的新工具

Med[IF:N/A]

① GuMI生理组流体平台立体、分层、分区，含6个独立培养室，可对微环境中的氧气浓度梯度和流体循环进行精准调控；② 在GuMI装置中，对氧极敏感的普氏粪杆菌可在顶层厌氧生长并生产短链脂肪酸，而原代人类结肠上皮细胞则置于基层低氧环境，保持其生理完整性；③ 经过连续两日共同培养，普氏粪杆菌对结肠粘膜TLR-NF-kB轴产生抑制，并改变其组蛋白脱乙酰基酶的表达，从而产生抗炎效应，其中部分机制可归因于普氏粪杆菌产生丁酸的特性。

Primary Human Colonic Mucosal Barrier Crosstalk with Super Oxygen-Sensitive Faecalibacterium prausnitzii in Continuous Culture
08-06, doi: 10.1016/j.medj.2020.07.001

【主编评语】在体外培养模型中研究肠道细菌（特别是对氧极为敏感的专性厌氧菌）调控宿主生理的机制，很具有挑战性。Med期刊近期发表来自美国MIT团队的研究，报道了一个可对专性厌氧菌和肠上皮进行长时间体外共培养的新工具，并用其研究了有益菌普氏粪杆菌（F. prausnitzii）的抗炎作用机制。（@mildbreeze）

买房租房还要考虑室内微生物？（观点）

mSystems[IF:6.633]

① 室内环境中的微生物群对人类健康有重要影响，但缺少对健康室内微生物组的可靠定义；② 定义健康室内微生物组应将室内化学物质、居住人群特征、建筑类型及用途等因素纳入考量；③ 应进一步明确室内环境因素如水分、通风、宠物、位置等与室内微生物之间的关系，以促进有益微生物群；④ 要解决检测的时间、地点、材质、微生物种类等问题，以建立能够评估室内微生物群的合理方法；⑤ 需使用合适的检测和分析方法，以提供更多室内微生物的信息。

Moving towards a Robust Definition for a “Healthy” Indoor Microbiome
2019-05-14, doi: 10.1128/mSystems.00074-19

【主编评语】随着微生物组研究的发展，人们发现人体微生物对宿主健康至关重要。但是除了人体微生物以外，外界环境中的微生物可能对人体健康也具有重要作用。越来越多的人开始关注我们居住环境中的微生物，这些与我们同处一室的微生物或许正在悄悄地影响着我们的健康。然而，时至目前，对于一个“健康”的室内微生物组的组分构成，我们仍然没有一个可靠的定义。mSystems上发表的一项关于室内“健康”微生物组的观点文章，对3个亟待优先解决的科学问题发表了见解，它们分别是：如何定义一个“健康”的室内微生物组；如何提升对“我们的选择怎样影响室内微生物组”的认知；如何确定室内微生物组的最佳评估方法。这些问题将需要在一个迭代的过程中被同步解决。这将为今后促进健康的建筑指南和标准的制定，提供坚实的基础。在未来，我们可以利用室内微生物组和人类健康的关系来改善建筑的设计，以促进人类健康。（@EADGBE）

Cell子刊：Ascl2依赖的细胞去分化驱动肠干细胞再生

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 在正常情况下，肠干细胞（ISC）分化为子细胞，如果ISC丢失，不同的肠隐窝细胞通过去分化提供新的ISC；② ISC的恢复完全是通过去分化过程完成的，而不是休眠的ISC促进ISC再生，并且吸收和分泌祖细胞有助于ISC的恢复；③ ISC限制性转录因子ASCL2对ISC恢复至关重要，完全去分化为ISC之前，隐窝细胞中大量激活ASCL2；④ ASCL2对休眠的ISC的功能影响有限；⑤ ASCL2的靶基因包括白介素11（IL-11）受体Il11ra1，重组IL-11可增强隐窝细胞的再生潜力。

Ascl2-Dependent Cell Dedifferentiation Drives Regeneration of Ablated Intestinal Stem Cells
02-20, doi: 10.1016/j.stem.2019.12.011

【主编评语】LGR5+肠道干细胞（ISC）的消融伴随着ISC的快速恢复。已分化的肠道隐窝细胞群去分化可提供新的ISC，同时也有证据表明休眠的ISC有助于再生。Cell Stem Cell近期发表的文章，揭示出细胞去分化是肠干细胞恢复的主要手段，而且ASCL2调控的信号在此损伤后ISC再生中至关重要。（@爱的抉择）

Cell子刊：揭示肠道BMP信号梯度来源

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① Wnt和骨形态发生蛋白（BMP）梯度驱动肠道干细胞（ISC）在隐窝-绒毛连接附近分化② PDGFRA基质细胞表达参与肠道自我更新的营养因子；③ 根据PDGFRA表达水平定义出3种间充质细胞类型，PDGFRA（hi）终末细胞、CD81-基质细胞和滋养细胞；④ PDGFRA（hi）终末细胞在绒毛基部，提供BMP储存库；⑤ CD81+PDGFRA（lo）滋养细胞位于隐窝下方，可分泌BMP拮抗剂Gremlin1，其在没有额外滋养支持的情况下足以促进ISC在体外扩增，有助于在体内维持ISC。

Distinct Mesenchymal Cell Populations Generate the Essential Intestinal BMP Signaling Gradient
02-20, doi: 10.1016/j.stem.2020.01.008

【主编评语】肠道干细胞（ISCs）定位于隐窝基底，其子代在隐窝-绒毛连接处分化，而Wnt和骨形态发生蛋白（BMP）梯度驱动这种极性的产生。Cell Stem Cell近期发表的文章，揭示出PDGFRA标记的3种间充质细胞是产生BMP梯度的原因，从而维持肠道干细胞自我更新和分化的平衡。（@爱的抉择）

十二指肠在功能性消化不良疾病机制和治疗策略中的中心地位（综述）

Gut[IF:19.819]

① 功能性消化不良（FD）分为餐后窘迫综合征和上腹痛综合征两种亚型，且有亚型重叠情况；② 酸、胆盐、粘膜菌群和食物抗原可能引起十二指肠通透性升高和低度炎症，这与神经信号改变和全身免疫激活有关；③ 精神合并症或因肠道功能障碍或免疫激活，影响胃十二指肠功能导致FD；④ 治疗上可用PPI抑酸、抗炎，选择性应用抗生素，神经调节剂和促动力药作用有限，肥大细胞稳定剂和抗组胺药有待研究；⑤ 发现潜在生物标志物有助于特定干预和针对性治疗。

Novel concepts in the pathophysiology and treatment of functional dyspepsia
2019-11-29, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318536

【主编评语】功能性消化不良（FD）是指以上腹痛和/或餐后不适（饱胀，早饱）为特征的常见原因不明的疾病。研究表明，十二指肠在胃十二指肠功能的调控和协调中起着重要作用，是FD病理生理学的基础。Gut发表的这篇综述，总结近年来以十二指肠为中心的FD的诊断和治疗进展。文章详细的介绍了FD不同亚型及重叠亚型的症状特征，十二指肠在FD中的病理生理机制和基于潜在治疗途径和靶点的新旧药物策略，并提出应通过对FD中十二指肠病理学的细致认识，去发现新的生物标记物和治疗靶点，将诊断和治疗落实到具体亚型，推动针对性治疗而不只是缓解症状。（@迟卉）

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