国内5篇高分论文：聚焦肠癌治疗和癌症细菌疗法 | 热心肠日报

今天是第1568期日报。

浙江大学团队：靶向热休克转录因子，抑制大肠癌发生

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 抑制WNT/β-联环素信号可降低热休克转录因子1 （HSF1）表达及活性，增强WNT/β-联环素信号可促进HSF1表达及活性；② 在细胞系和原代组织中，HSF1蛋白表达与β-联环素表达呈正相关，β-联环素通过刺激HSF1蛋白翻译来上调其表达；③ miR455-3p靶向HSF1 mRNA 3′-UTR以抑制其翻译，HSF1 mRNA的m6A修饰刺激其翻译；④ 抑制miR455-3p可逆转由β-联环素缺失引起的HSF1 m6A修饰和METTL3互做减少；⑤ 遗传和化学抑制HSF1均可减少小鼠结直肠癌的发生。

β-catenin represses miR455-3p to stimulate m6A modification of HSF1 mRNA and promote its translation in colorectal cancer
08-24, doi: 10.1186/s12943-020-01244-z

【主编评语】结直肠癌（CRC）中，热休克转录因子1 （HSF1）过表达可促进谷氨酰胺分解并激活mTOR。来自浙江大学的金洪传和王娴与团队在Molecular Cancer发表的最新研究发现，β-联环素可抑制miR455-3p生成，刺激HSF1 mRNA的m6A修饰及随后HSF1 mRNA的翻译。HSF1对β-联环素促进CRC发展具有重要意义。靶向HSF1可能是一种潜在的干预β-联环素驱动-癌症的策略。（@Lexi）

国内团队：清除硫化氢的纳米材料治疗结肠癌

Small[IF:11.459]

① 开发了一个生物相容性氧化铁-氢氧化物纳米纺锤体（FeOOH NSs）系统，用于以核磁共振成像（MRI）、细胞铁死亡和硫化氢（H2S）为基础的结肠癌治疗；② FeOOH NSs可作为MRI造影剂，也可通过还原反应清除内源H2S，抑制CT26结肠癌生长；③ 过量H2S驱动的FeS级联生产表现出近红外触发的光照治疗能力和Fe2+介导的细胞铁死亡；④ FeOOH NSs在小鼠模型中具有长达3个月的生物安全性，且无任何长期毒性；⑤ 该纳米系统对其他肿瘤（如乳腺癌）无治疗效果。

H2S‐Scavenged and Activated Iron Oxide‐Hydroxide Nanospindles for MRI‐Guided Photothermal Therapy and Ferroptosis in Colon Cancer
08-12, doi: 10.1002/smll.202001356

【主编评语】过量的硫化氢（H2S）对结肠癌的发生发展具有重要意义，并能促进癌细胞的增殖。来自浙江大学医学院附属第四医院的周民、唐喆和来自华东师范大学的李磊与团队在Small发表最新研究，开发了一个氧化铁-氢氧化物纳米纺锤体（FeOOH NSs）系统进行结肠癌治疗。该生物相容性的FeOOH NSs可以成功用于小鼠结肠移植瘤的治疗。该研究成果或可促进H2S响应纳米平台的临床转化和发展。（@Lexi）

国内团队：免疫肿瘤评分预测胃肠道癌免疫治疗预后

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① 检测96例接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的转移性胃肠道癌（GI）患者癌组织中395个免疫肿瘤（IO）相关基因表达水平；② 使用机器学习策略，从395个IO相关基因表达谱中构建一个24基因RNA标签（称为IO评分），以识别可能受益于ICIs的患者；③ IO评分高的患者其持久临床受益率高于IO评分低的患者；④ 相比PD-L1阳性、肿瘤突变负担和微卫星不稳定状态等指标，IO评分或表现出更高的预测价值；⑤ 高IO评分患者比低IO评分患者表现出更长的总生存期。

Prediction of immune checkpoint inhibition with immune oncology-related gene expression in gastrointestinal cancer using a machine learning classifier
08-13, doi: 10.1136/jitc-2020-000631

【主编评语】免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了胃肠道癌症（GI）的治疗景观，但在GI中，与ICIs疗效相关的生物标志物仍然缺乏。来自北京大学肿瘤医院的沈琳和来自首都医科大学北京地坛医院的Henghui Zhang研究团队合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表最新研究，采用线性支持向量机器学习策略构建预测模型，通过检测患者免疫肿瘤（IO）相关基因表达水平对患者进行IO评分。该研究结果显示，IO评分具有GI患者免疫治疗生物标志物的潜力。（@Lexi）

国内团队：肠道菌群与胃肠道癌症免疫治疗的临床应答相关

Cancer Immunology Research[IF:8.728]

① 纳入74名接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期胃肠道癌症患者；② 粪便菌群中普氏菌属/拟杆菌属的比值升高与无进展生存期的延长相关，应答患者的普氏菌属、瘤胃菌科及毛螺菌科的相对丰度更高；③ 粪便菌群功能（核苷/核苷酸生物合成、脂质生物合成、糖代谢、发酵产生短链脂肪酸等通路的丰度）与临床应答相关；④ 真杆菌属、乳杆菌属及链球菌属等短链脂肪酸产生菌与临床应答相关；⑤ 基于特定细菌分类群构建模型，可较准确地预测患者的应答（AUC=0.78）。

The Gut Microbiome Is Associated with Clinical Response to Anti-PD-1/PD-L1 Immunotherapy in Gastrointestinal Cancer
08-27, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-19-1014

【主编评语】北京大学肿瘤医院沈琳与Xbiome（未知君）公司谭验为共同通讯作者、北京大学肿瘤医院彭智等人为共同第一作者的研究，近期在Cancer Immunology Research上发表。该研究对74名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的晚期胃肠道癌症（包括结直肠癌、胃癌、食管癌等）患者在治疗前及治疗期间的粪便菌群进行分析，发现普氏菌属/拟杆菌属的比值升高与更好的临床应答相关，另外，肠道菌群功能也可能影响患者的应答。基于鉴定出的细菌分类群构建预测模型，可在本研究的队列及另外2个已发表研究所涉及的队列中，较好地预测患者对PD-1/PD-L1单抗治疗的应答。（@szx）

苏州大学团队：减毒沙门氏菌或可帮助癌症光热免疫治疗

Science Advances[IF:13.116]

① 减毒沙门氏菌经静脉注射后，会在小鼠实体瘤中积聚，且具有较高生物安全性，但在正常器官中可被快速清除；② 细菌引起的炎症破坏肿瘤血管而引发感染肿瘤血栓形成；③ 光声（PA）成像显示，细菌感染的肿瘤颜色变暗、近红外光谱（NIR）吸光度增加，激光照射下可被有效消融；④ 该基于细菌的光热治疗（PTT）可激发机体抗肿瘤免疫应答，免疫检查点阻断可增强PTT疗效，并有效抑制远位肿瘤生长；⑤ 基于细菌的PTT可诱导免疫记忆以抵抗二次接种的肿瘤。

Bacteria-triggered tumor-specific thrombosis to enable potent photothermal immunotherapy of cancer
08-14, doi: 10.1126/sciadv.aba3546

【主编评语】来自苏州大学的刘庄和杨恺研究团队在Science Advances发表最新研究，发现静脉注射的减毒沙门氏菌可增加实体瘤近红外光谱（NIR）吸光度，从而增强光热治疗（PTT）疗效。该基于细菌的PTT还可诱导机体产生免疫记忆，以抑制二次接种的肿瘤。（@Lexi）

Cell：基因组大规模拓扑改变抑制大肠癌恶性进展

Cell[IF:38.637]

① 研究基因组的连续层次，从染色质环到拓扑关联域（TADs）再到大规模的基因组隔室；② 染色质增强子-启动子（E-P）环与致癌转录程序相关；③ 在结肠癌、正常结肠和细胞系中，拓扑边界很大程度是保守的，只在高甲基化肿瘤中有少部分边界被破坏；④ 基因组大致分为两个隔室，开放且转录活跃的A室和紧凑且相对沉默的B室；⑤ 癌细胞和衰老细胞核中发生隔室重组和低甲基化，且在原发组织中定义了一个中间隔室；⑥ 隔室重组和相关转录程序或抑制肿瘤进展。

Large-Scale Topological Changes Restrain Malignant Progression in Colorectal Cancer
08-24, doi: 10.1016/j.cell.2020.07.030

【主编评语】尽管已发现癌细胞中DNA甲基化和染色体发生广泛改变，但高阶染色体结构如何改变仍不明确。最新发表在Cell的研究通过对结直肠癌细胞基因组拓扑结构、表观遗传学和转录特征的综合分析，发现大量的基因组隔室重组与肿瘤抑制相关。（@Lexi）

大肠癌辅助化疗更易对女性患者造成毒副作用

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 分析了ACCENT数据库中34640例结肠癌患者的数据，比较男/女性患者在结肠癌手术后，以氟嘧啶为基础的辅助化疗的主要毒副作用发生率和严重程度；② III/IV级非血液病的发生在不同性别患者中有统计学意义和临床相关差异，尤其是恶心反胃、呕吐和腹泻；③ 血液毒性的发生在不同性别患者中也具有统计学意义和临床相关差异，如中性粒细胞减少症和白血球减少症；④ 女性患者的辅助化疗毒性风险高于男性患者。

Sex and adverse events of adjuvant chemotherapy in colon cancer: an analysis of 34,640 patients in the ACCENT database
08-24, doi: 10.1093/jnci/djaa124

【主编评语】辅助化疗是III期和高危II期结肠癌患者的标准治疗选择。性别是导致药物反应在患者之间广泛变化的几个因素之一，但关于性别对目前标准的结直肠癌（CRC）辅助治疗毒性影响的合并数据是缺失的。最新发表在Journal of the National Cancer Institute的数据分析结果证实，相对男性患者，接受以氟嘧啶为基础的辅助化疗的女性结肠癌患者毒性风险增加。（@Lexi）

酸拟杆菌+高纤维饮食或可增强放疗敏感性

BMC Biology[IF:6.765]

① 对免疫缺陷小鼠接种膀胱癌细胞系，饲喂低纤维、可溶高纤维、不可溶高纤维或可溶/不可溶高纤维混合饮食，并进行电离辐射治疗；② 可溶高纤维组小鼠肠道（粪便）微生物组中酸拟杆菌相对丰度较高，且在辐照治疗后肿瘤生长较其他组更慢；③ 合并四组所有小鼠统计发现，小鼠生存时间与酸拟杆菌丰度具有相关性；④ 对辐照敏感小鼠的肠道微生物组可能富集碳水化合物代谢途径，体外实验中微生物产生的短链脂肪酸等代谢产物可增强癌细胞辐射敏感性。

Association of Bacteroides acidifaciens relative abundance with high-fibre diet-associated radiosensitisation
08-19, doi: 10.1186/s12915-020-00836-x

【主编评语】盆腔恶性肿瘤患者通常接受放射增敏化疗和放射治疗以提高生存率，然而该治疗方法对正常组织具有毒性，尤其是老年患者。最新发表在BMC Biology的研究发现，可溶性高纤维饮食可增加移植瘤小鼠对辐射治疗的敏感性。该表型与小鼠肠道微生物组中酸拟杆菌相对丰度有关。该研究结果或可用于改善盆腔恶性肿瘤患者的放射治疗反应。（@Lexi）

转移性大肠癌治疗：FOLFOXIRI+贝伐单抗 v.s. 双药联合+贝伐单抗

Journal of Clinical Oncology[IF:32.956]

① 1697例转移性结直肠癌（mCRC）患者随机分配，接受FOLFOXIRI +贝伐珠单抗（n=846）或双药（FOLFOX或FOLFIRI）+贝伐珠单抗（n=851）治疗；② 39.9个月中位随访期后，相比双药+贝伐珠单抗（n=851）组，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗组患者表现出更长的总生存期，各试验间无显著异质性；③ 相比双药+贝伐珠单抗（n=851）组，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗组患者具有更长的无进展生存期，及更高的客观反应率、R0切除率、3/4级或发热性中性粒细胞减少和腹泻。

Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer
08-20, doi: 10.1200/JCO.20.01225

【主编评语】对于无法切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者，使用FOLFOXIRI（亚叶酸（FOL）、氟二氧嘧（F）、奥沙利铂（OX）和伊立替康（IRI））+贝伐单抗疗法或双药（FOLFOX或FOLFIRI）+贝伐单抗疗法是有益处的。最新发表在Journal of Clinical Oncology的研究通过对单个患者病例（IPD）进行荟萃分析发现，相比双药+贝伐珠单抗治疗方式，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗治疗可显著改善mCRC患者总生存期、无进展生存期、客观反应率和R0切除率。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，szx

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