以“毒”攻毒：病毒疗法抗癌有何新进展？

这是《肠道产业》第 404 篇文章

编者按：

癌症死亡率逐年上升，难治性癌症以及复发的顽固性癌患者越来越多，开发全新的癌症疗法迫在眉睫。2017 年以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法，让全球生物医药领域的科学界和资本界为之疯狂。但是细胞疗法目前仅对游离型血癌展示出巨大威力，面对实体癌却束手无策。

近年来，越来越多的研究人员开始探索病毒在癌症上的潜力。那么，病毒疗法发展现状如何？有什么新进展？

今天我们特别编译发表在 New Scientist 杂志上关于利用病毒疗法抗癌的文章，希望为相关的产业人士和诸位读者带来一些帮助和启发。

抗癌新疗法

十年前，Randy Russell 发现自己小腿胫骨上长了颗小痣，结果是皮肤癌。他把它切掉了，但接着他又找到了另一个，随后越来越多，而每次他都会把肿瘤切除掉。

他说：“经过 10 到 11 次手术后，我的病情恶化了，一方面是由于疾病治疗所需的高昂费用逐渐使我倾家荡产，另一方面是因为疗效越来越差。”

最终，他被告知生命已到尽头。“他们说，‘你还有六七个月的时间。还是回家吧，静待生命最后一刻。’”随后，Russel 就收拾东西准备回他在佐治亚州罗克斯普林的家了。

然而当 Russell 即将动身时，一位医生追到大厅对他喊道：“可以去范德堡试试新疗法！”

几周后，在田纳西州纳什维尔附近的范德堡大学医学中心，医生将一种实验性药物注射到 Russell 的肿瘤中。每次他回去，肿瘤都仅有原来的一半大小。“真是太神奇了，”他说，“最后医生跟我说，‘看，我们已经给不了你任何帮助了。因为它已经不见了。’”

这种实验药物叫做 T-VEC，它实际上是一种活病毒，为了确保疗效及药物安全性，研究人员已经对其进行过改造，使其对 Russell 的健康细胞是安全的，而对癌细胞则是致命的。

这是有史以来第一个被批准用于治疗癌症的病毒，不过现在已经有很多种病毒进入了试验阶段。

这些抗癌病毒给我们提供了一种强有力的可消除肿瘤的新方法，不仅仅是因为它们直接作用于肿瘤细胞，更因为它们可以刺激免疫系统来共同对抗肿瘤细胞。当结合其他癌症免疫疗法时，抗癌病毒会变得特别有效。

变“毒”为药

通常，病毒对人体是有害的，比如从小打小闹的普通流感病毒到极具毁灭性的埃博拉病毒。但它们也有正面影响。

关于病毒可以治疗癌症的报道最早是在 1904 年，当时有一位医生表示，一位白血病患者得流感后，血液中的癌细胞急剧下降。此后，又有很多其他类似报道提到，癌症患者在偶感病毒后病情有所改善。

由此推测，之所以会出现这种情况，可能是由于比起正常细胞，病毒更容易感染和杀死癌细胞。

Theolytics（一家英国公司，专门研发可用于癌症治疗的病毒）的 Charlotte Casebourne 谈道，病毒特别喜欢那些善于免疫逃逸的细胞。除此之外，病毒也很喜欢那些可快速分裂繁殖的细胞，比如大多数癌细胞。

当病毒侵入细胞后，会进行大量自我复制，随后破坏宿主细胞使其裂解并释放出大量子代病毒，这些子代病毒继续感染其他细胞，不断循环。

伦敦巴茨癌症研究所的 Gunnel Hallden 说：“一个病毒侵入癌细胞后，会释放出 10,000 个病毒。”

随后，关于病毒会在肿瘤中快速繁殖的推测，在 20 世纪 50 年代开始研究的几项人体试验中得到证实。例如，其中有项研究是以 30 位患有宫颈癌的妇女为研究对象，结果发现她们在感染了腺病毒（一种会导致感冒的病毒）后，肿瘤暂时得以缩小。

这些具有开拓意义的试验往往都能得到积极反馈，但它们却从未在任何国家得到临床应用批准，这主要是出于对其安全性的担忧。到了 20 世纪 90 年代，生物学家开始研究病毒改造方法，以使其具备可以杀死癌细胞而又不会伤害健康细胞的能力，这项研究使病毒疗法得到了越来越多的关注。

Onyx-015 是首个在人体中进行试验的病毒，这是一种被删除了部分基因的腺病毒，因此它只能入侵一些特定的宿主细胞并进行复制，而这些宿主细胞有个共同之处，就是 p53 基因（关键抗癌基因）活跃度不高，就如大多数癌细胞。最终，试验结果证明了这个病毒的安全性，而与此同时，一些肿瘤也得以缩小。

此外，这些早期试验也揭示了一些至关重要的结论：病毒之所以可以杀死癌细胞，并非完全依靠直接感染肿瘤细胞并使其裂解，这其中也有通过刺激免疫系统使其协助抗癌的因素。

肿瘤细胞以多种方式躲避免疫系统攻击，比如，隐蔽在正常细胞的防护盾后面，或者利用健康细胞发出的信号来告诉免疫系统不要攻击肿瘤细胞。

尽管如此，病毒也可以刺激免疫系统产生强烈应答，甚至能解决肿瘤细胞赖以生存的“别攻击我”信号。当病毒使细胞裂解时，会释放出大量碎片，这其中就有专门针对肿瘤的碎片。

英国萨里大学的 Hardev Pandha 说：“此时，你正在清洗大量癌细胞。”这些碎片可以有效揭露癌细胞的伪装，使其暴露于免疫系统，并使免疫系统将癌细胞作为靶向目标。

这种由病毒引起的癌症免疫应答可能与病毒直接杀灭作用同等重要，甚至有过之而无不及。Pandha 说：“病毒无法保证可以进入每一个癌细胞。”

这就是 T-VEC 病毒在设计之初就兼具增强免疫应答和杀死癌细胞两种功能的原因。

T-VEC病毒

首先，研究小组选取了一种单纯疱疹病毒（这种病毒会导致唇疱疹），并移除了一个基因，使其无法克服细胞防御。多数癌细胞都关闭了细胞防御功能，这就使得疱疹病毒可以在大多数癌细胞中活跃复制，却无法在健康细胞中复制。

研究人员还删除了一些能使病毒感染皮肤和神经细胞的基因。最重要的是，他们为 GM-CSF 蛋白质添加了某些基因，使其能增强免疫系统对裂解后癌细胞碎片的应答能力。

有一项临床试验是以不能手术切除的黑色素瘤患者为研究对象的，结果发现在 T-VEC 病毒的作用下，有三分之一患者的肿瘤得到缩小。

在这之后，美国食品和药物管理局（the US Food and Drug Administration）和欧洲药品管理局（the European Medicines Agency）批准了 T-VEC 病毒疗法的应用。在上述临床试验中，有 16%的患者的肿瘤消失了。

北卡罗来纳大学的 David Ollila 分析了美国三个医疗中心的 T-VEC 病毒疗法治疗结果。“人们也许想知道，‘嘿，在临床应用中，这种药物是否真如预期那样有效？’”Ollila 道。

他的研究小组发现，在接受治疗的患者中，39%的患者的肿瘤得到清除。Ollila 表示，这成功反映出，医生现在已经意识到了哪种类型的患者最有可能从此疗法中受益。

T-VEC 病毒疗法的副作用也很小，这意味着患者可以在注射后直接回家。

“我听说过很多有关化疗、放射、疾病等等的可怕故事。但是我觉得我的治疗方法很棒，”Russell 说，“它就像一次自驾游，没有任何副作用，是的，一点儿也没有。紧接着第二天我就去上班了。”

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提高病毒疗效

为了让病毒能引起更强的免疫应答，生物学家们的想法源源不断。因此，下一代的病毒疗法应该会更加有效。

先来举个例子，将病毒与免疫疗法相结合已经彻底改变了癌症治疗方法，二者结合产生的效果要比单一疗法更好。

例如，阻止癌细胞利用“别攻击我”信号的新药也对许多癌症治疗产生了很好的效果。但这类被称为免疫检查点抑制剂的药物并非对每个人都有效。只有当你的免疫系统在肿瘤形成“别攻击我”信号之前，可以先一步识别并追踪癌细胞，这类药物才能真正起作用。

T-VEC 研发团队成员 Robert Coffin 说：“这就需要人体内对肿瘤有预存免疫应答，然后才能解除‘别攻击我’的刹车。然而大多数病人往往没有这种对抗肿瘤的预存免疫力。”

一开始，世界各地的许许多多研究团队都在试图寻找其中原因，以及探索激发这种预存免疫应答的方法。

其中有一种策略是使用个性化癌症疫苗。要制造这种疫苗，方法之一是提取肿瘤细胞并将其破碎（正如病毒做的那样），然后将细胞碎片与免疫细胞碎片混合，这些免疫细胞也是从受治疗者身上提取而来的。以此方式使免疫细胞在被注射回患者体内之前能够具备癌症识别能力。

“这非常复杂，而且需要耗费很多时间。”Coffin 谈道，他目前正经营着 Replimune 公司，这是一家研发抗癌病毒的英国公司。

使用现成的病毒在人体内做同样的事情其实更快也更便宜，而且当与免疫治疗药物配合使用时疗效可能更好。

有一项研究黑色素瘤患者试验，将 T-VEC 与免疫治疗药物易普利姆玛联合使用，结果表明联合应用的疗效是单独使用 T-VEC 病毒疗法的两倍。目前还有几项类似试验正在进行中。

与此同时，研究人员正试图改造病毒，使其能更有效地触发免疫应答。为了制造 RP1 病毒，Coffin 和他在 Replimune 的团队最初筛选了 200 株疱疹病毒，从中找到一株最能杀死癌细胞的病毒。

随后他们对其全副武装：添加一个能使细胞在死亡前融合在一起的基因，和一个能增强对破碎癌细胞碎片免疫应答的 GM-CSF 基因。这种经过强化的病毒已经进入人体试验阶段，并且从试验一开始就已经分别设置了单独使用和与其他药物联合使用两种情况。 

当然，进入试验阶段并不意味着一定能成功。到目前为止，T-VEC 仍然是唯一获批的病毒。而其他几个都未能成功获批。

例如今年8月，就有一项关于 Pexa-Vec 病毒疗法的大型国际试验被监管当局叫停，原因在于该疗法在试验中没有表现出任何有利于晚期肝癌患者的结果。

这些试验失败有几个原因。像 Pexa-Vec 病毒疗法这类试验所涉及的都是众所周知的治疗难度较大的癌症。

“当一种新的病毒疗法产生，而其首要目标是难治性脑癌时，我的心总会猛地一沉，因为这一定是所有癌症里最难治疗的。”Pandha 说道，他的团队在初步研究中取得了良好的结果并且刚作了相关报告的是关于用另一种改良病毒治疗膀胱癌的研究结果。

他认为，在着手研究如此高难度的挑战目标之前，研究人员应该先以较容易的目标为研究对象，找出并建立癌症病毒疗法的标准方法。

Coffin 认为，还有一个原因是，研究人员由于过于担心药物安全性，所以选取的都是“弱”病毒。

Casebourne 也觉得他们为了药物安全性而选取现有病毒的做法过于墨守成规了。不同于那些对现有病毒微调的做法，她的 Theolytics 公司正在研发数千种变异病毒，再从中挑出疗效最好的病毒。换句话说，就是通过进化病毒来达到更好的杀死癌细胞的疗效。

加州希望之城癌症中心的 Yuman Fong 也采用了类似的方法。

他的团队通过研制数百种不同的牛痘病毒（天花疫苗所用病毒类型），然后试验哪些病毒可以杀死培养皿中的 60 种不同人体癌细胞，随后，这些病毒经过动物安全性试验，并基于其所能引起的免疫应答的强度，从中挑选出了 CF33 病毒，这个病毒非常有前景。相关临床试验将于今年展开。

除此之外，还有很多研究成果也充满希望。例如，Halldén 最新研究表明，她研制的一种病毒可以杀死围绕在胰腺癌周围并起到保护作用的结缔组织细胞。

她说：“这些结缔组织细胞就是胰腺癌很难治疗的其中一个原因。”牛津大学的 Kerry Fisher 及其团队在病毒中添加了一种基因，使其可以破坏肿瘤周围正常细胞的保护层。

与此同时，伦敦帝国理工学院的 Amin Hajitou 正在进行的研究完全不同于大部分研究团队，他所采用的病毒正常情况下只攻击细菌而无法在人体中复制。他的研究团队对病毒进行了改造，以便病毒将有毒蛋白质的 DNA 序列注入癌细胞中。

除了研制更好、更有效的抗癌病毒外，许多研究人员还试图研制能直接注射到血液中并直达体内各处癌症位置的菌株，而不是对肿瘤进行挨个注射。

科学家对于提高病毒疗效的想法层出不穷，对此许多大型制药公司也开始密切关注。现在判断病毒疗法是否能成为各类癌症的普适疗法还为时过早。但对某些人来说，“病毒”已经成为救命良药。和 Russell 一样，首批接受 T-VEC 治疗的患者中，很多人在五年甚至更长时间内都没有复发，这足以让医生称之为治愈。

Coffin 表示：“这是癌症病毒疗法的开端。”

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S026240791932024X

作者｜Michael Le

编译｜77

审校｜617

编辑｜晴晴大人

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