9月，最值得看的30篇肠道健康文献！

今天是第1599期日报。

一文+一图读懂：肠道菌群在人体代谢健康中的重要作用（重磅综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.209]

① 肠道菌群可影响人体代谢健康，饮食对二者有调控作用；② 菌群异常（如多样性降低、特定成员和功能改变等）可能参与了肥胖、2型糖尿病、代谢性肝病、心血管代谢疾病和营养不良等代谢疾病的发生发展；③ 短链脂肪酸、脂多糖、次级胆汁酸、三甲胺、咪唑丙酸、支链氨基酸、吲哚及其衍生物等一系列的菌群代谢产物和衍生物，可作为菌群的“信使”，影响宿主能量稳态、肥胖、食欲、血糖调控、胰岛素敏感性、炎症和内分泌调节等，调控宿主代谢。

Gut microbiota in human metabolic health and disease
09-04, doi: 10.1038/s41579-020-0433-9

【主编评语】Nature Reviews Microbiology近期发表了来自丹麦哥本哈根大学Oluf Pedersen团队的一篇重磅综述，总结了与多种常见代谢疾病相关的肠道菌群变化特征，以及菌群代谢和衍生物参与驱动疾病发生发展的可能机制，并探讨了以菌群为导向的干预方法和未来的研究转化方向等内容。我们特别将文章中的图片编译为一图读懂，希望能帮助你涨知识。（@mildbreeze）

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Nature重磅综述：大肠癌中，宿主-菌群互作出了啥问题？（一文+一图读懂）

Nature[IF:42.778]

① 菌群、肠上皮及其相邻的免疫和间质细胞，构成肠道中的宿主-菌群互作界面，结直肠癌（CRC）中潜在促癌菌增多、保护性菌群减少；② 一些促癌菌有基因毒性，可诱发DNA损伤、致癌突变等，饮食/药物相关的细菌代谢产物异常也可参与CRC发生；③ 肠屏障紊乱导致的菌群入侵能诱导癌症相关促炎细胞因子，失控的炎症反过来促进适应炎症环境的潜在有害菌生长，一些促癌菌能改变肿瘤微环境中的免疫组成，使之促癌；④ 多种新方法技术可研究菌群与CRC的关系。

Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer
09-23, doi: 10.1038/s41586-020-2729-3

【主编评语】高达90%的结直肠癌（CRC）疾病风险被认为是环境因素（如饮食），而越来越多的研究描述了“致癌”CRC相关微生物群。这种生态失调是导致疾病的原因还是仅仅代表了一种旁观者效应，目前还不十分清楚。为了证明因果关系，有必要探究哪些特定类群的微生物或代谢物驱动CRC，并充分描述其潜在机制。最新发表在Nature的综述讨论了到目前为止已报道的CRC中宿主与微生物的相互作用，特别关注与肠道屏障破坏、基因毒性和有害炎症相关的机制，并评论了该领域的未知和挑战，以及尖端技术如何帮助克服这些困难。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能帮你涨知识。（@Lexi）

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一图读懂：吃东西上瘾？脑-肠-菌群轴出了啥问题（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 饮食行为不规律导致肥胖或食物成瘾，伴随着脑-肠-菌群（BGM）轴的改变，且改变后的BGM互作机制具有一定的稳定性；② 膳食和菌群互作、其对饱腹和肠道炎症的介导以及由此对脑稳态相关机制的扰乱，导致对进食的享乐回馈机制和抑制机制产生重大影响；③ 上述机制会反过来进一步刺激机体对高热量食物的选择，恶化肠道失调；④ 靶向BGM多节点的治疗方法的结合，以及基于肠道菌群组成和功能的个体干预，可能是未来缓解肥胖或食物成瘾的可取方式。

Brain–gut–microbiome interactions in obesity and food addiction
08-27, doi: 10.1038/s41575-020-0341-5

【主编评语】这篇发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的综述文章，重点研究了肥胖或食物成瘾状态下，脑肠轴的相互作用和调节机制。膳食与菌群互作产生的信号分子，影响奖赏和抑制等调节机制，进而反过来影响机体膳食选择。环境因素，比如压力、抗生素等也会影响BGM。除了减肥手术，基于BGM的干预手段，比如限时饮食、认知行为干预等，可能也是防治肥胖和食物成瘾的方式。我们特别将配图翻译制作了一图读懂，希望能帮你涨知识。（@兵兵）

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黏液屏障、粘蛋白与肠道菌群（综述）

Gut[IF:19.819]

① 肠道黏液层由两类糖基化的粘蛋白组成；② 不同肠段的黏液层有不同特点，大肠黏液层含内外两层；③ 黏液层被不断消耗和补充，是肠道的第一道免疫防线，限制细菌与肠上皮接触，也为菌群提供营养和黏附位点，黏液层相关菌群与肠腔中的不同；④ 黏液层与菌群存在双向互作，一些菌群成员和组分以及炎症因子等能调控粘蛋白生成和降解；⑤ 膳食纤维缺乏和一些食品添加剂可通过菌群削弱黏液层屏障，益生菌、下一代有益菌和微生物产物可用于增强黏液层。

Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners?
09-11, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322260

【主编评语】肠道黏液层对维持肠道健康至关重要。Gut近期发表了来自比利时鲁汶大学Patrice Cani团队的综述，对肠道黏液层的组成、功能、调节方式以及影响因素进行了详细的介绍，特别强调了黏液层与肠道菌群的双向互作，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

Nature Reviews：生命早期菌群发育与过敏风险（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 分娩方式、抗生素使用、母乳喂养、病毒感染等因素均可影响生命早期的菌群定殖；② 宿主的菌群变化可直接调控Treg的诱导、IgA的产生及Th2型免疫应答，或通过代谢产生短链脂肪酸等方式调控Treg、ILC2等免疫细胞的发育、增殖与功能；③ 环境菌群的暴露也可通过不同的机制影响免疫系统的发育，病毒及真菌对免疫系统的调控也不容忽视；④ 益生菌/益生元干预、预防呼吸道感染、提前接触食物、摄入水解配方奶粉等方式或可通过调节菌群以预防过敏。

Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention
09-11, doi: 10.1038/s41577-020-00420-y

【主编评语】现代化的生活方式可直接或间接影响菌群（包括细菌、病毒、真菌），后者在宿主免疫应答的塑造中起到主导作用。生命早期是菌群发育的窗口期，也是有效预防过敏性疾病的关键时机。Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，介绍了各种过敏性疾病的风险因素（包括剖腹产、抗生素暴露、缺少母乳喂养、病毒感染等）对生命早期菌群定殖及免疫系统发育的影响，并讨论了通过调控菌群以预防过敏的潜在策略。（@szx）

Nature：胎儿脑神经的正常发育，离不开母体菌群代谢物

Nature[IF:42.778]

① 抗生素处理（ABX）和无菌孕鼠的胚胎中，轴突生成相关基因表达异常、丘脑皮层轴突生长受损，影响后代成年后的触觉灵敏度；② 给ABX母鼠在孕前定植多菌株群落（特别是梭菌属为主的产芽孢菌），可预防后代的这些神经发育和行为缺陷；③ 母体菌群调控母体血液和胚胎大脑的代谢组，TMAO和咪唑丙酸等菌群相关代谢物能在体外促进胚胎丘脑轴突生长，给ABX孕鼠补充这些代谢物（而非SCFA）也能防止胚胎的轴突生长缺陷和之后的触觉行为异常。

The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice
09-23, doi: 10.1038/s41586-020-2745-3

【主编评语】此前研究表明（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1071164332），孕期感染和炎症诱导的母体免疫激活，在能诱导Th17细胞的肠道细菌的存在下，能增加后代的神经发育异常的风险。然而，在没有这些应激源的情况下，母体菌群对后代神经发育的影响尚不清晰。Nature最新发表了来自UCLA的研究，发现在怀孕早-中期，母体肠道菌群能通过特定的代谢产物，对胚胎大脑发育起调控作用，能影响胚胎丘脑皮层的轴突生长和后代的某些触觉感官灵敏度。这些发现为孕期的母体肠道菌群如何影响后代神经发育，提供了新见解。（@mildbreeze）

Cell：纵向多组学研究挖掘IBS发病机制

Cell[IF:38.637]

① 纳入51例IBS患者和24例健康人，分析6个月内多时间点的肠道菌群、代谢组、表观遗传组和转录组；② 便秘型患者中SCFA和初级胆汁酸（BA）减少，而腹泻型患者中色胺和初级BA增多，这些菌群代谢物参与刺激结肠液体分泌，其变化是造成IBS亚型症状的潜在原因；③ 患者发病期间，菌群α多样性降低、β多样性升高，一种古菌增多，初级BA升高，但有个体差异；④ 患者及其菌群的嘌呤降解增加，导致次黄嘌呤减少，结肠上皮的嘌呤缺乏可能参与了IBS病理。

Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome
09-10, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.007

【主编评语】肠道微生物组的变化可能参与了肠易激综合征（IBS）的发生发展，但背后的机制仍待深入挖掘。Cell最新发表了来自美国梅奥诊所Purna Kashyap团队与明尼苏达大学Dan Knights团队的研究，通过纵向取样的整合多组学方法，揭示了IBS及其不同亚型（便秘型、腹泻型）的肠道菌群组成和功能（代谢产物、基因）的变化特征，以及这些变化可能参与IBS发病的机制，相关的菌群代谢物和宿主-微生物代谢途径或是潜在的IBS治疗靶点。该研究是通过纵向多组学方法研究人类疾病机制的一个范例。（@mildbreeze）

Cell：肠炎部位为何会有脂肪增生？

Cell[IF:38.637]

① 克罗恩病患者肠系膜脂肪组织（MAT）的爬行脂肪（CrF）中，存在一群从肠道移位出来的粘膜相关微生物，能在CrF中存活；② 无害梭菌是其中最常见的，在粘膜和脂肪中存在菌株变化，可能对脂质环境有偏好性；③ 悉生小鼠中，无害梭菌能移位至MAT，引起MAT扩张；④ CrF的特征为促纤维化和促脂肪生成，且有活跃的微生物免疫监视；⑤ 无害梭菌能增加促纤维化的M2巨噬细胞，从而可能通过刺激组织重塑形成脂肪组织屏障，以防止细菌从肠道向全身扩散。

Translocation of Viable Gut Microbiota to Mesenteric Adipose Drives Formation of Creeping Fat in Humans
09-28, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.009

【主编评语】“爬行脂肪”（creeping fat）是指克罗恩病患者炎症/纤维化肠段周围肥大的肠系膜脂肪组织。Cell最新发表的一项研究表明，在克罗恩病患者中，这种“爬行脂肪”的现象其实是一种人体的保护性反应。这些增生的肠系膜脂肪组织在移位出来的无害梭菌（Clostridium innocuum）等肠道细菌的刺激下，“爬”向有肠屏障损伤的位点，从而“堵上”肠道的“漏洞”，阻止潜在的有害细菌抗原顺着屏障损伤从肠道中扩散出来。（@mildbreeze）

Science：饮食调控肠-肾轴的新机制

Science[IF:41.845]

① 在慢性肾病（CKD）模型小鼠中，高Saa（含硫氨基酸）饮食能增加盲肠硫水平，并减轻CKD症状和肾损伤；② 饮食中的Saa含量高低对小鼠肠道菌群组成影响不大，但其被菌群代谢产生的硫化物能通过调节蛋白质硫巯基化修饰来影响细菌功能；③ 在CKD患者肠道中富集的大肠杆菌，其分泌的酶TnaA可分解色氨酸产生吲哚；④ 高Saa饮食导致TnaA硫巯基化修饰水平升高，抑制其活性，这减少了肠内吲哚生成，降低尿毒素硫酸吲哚酚水平，从而减少CKD小鼠肾损伤。

Diet posttranslationally modifies the mouse gut microbial proteome to modulate renal function
09-18, doi: 10.1126/science.abb3763

【主编评语】肠道菌群与慢性肾病存在关联。膳食蛋白质可被菌群代谢为硫化氢、吲哚、硫酸吲哚酚等物质，其中吲哚和硫酸吲哚酚是尿毒素，而硫化氢则具有多种生理调节作用，包括通过翻译后修饰来影响蛋白质功能。Science发表的一项最新研究发现，饮食中的含硫氨基酸被肠道菌群代谢后产生的硫化物，可通过对大肠杆菌的色氨酸酶进行硫巯基化修饰，来抑制其产生吲哚的能力，从而减少尿毒素生成和小鼠肾损伤。这些发现说明，饮食能通过翻译后修饰的机制，在不影响肠道菌群组成的情况下改变肠道菌群功能，为研究饮食-菌群互作和靶向菌群的饮食干预带来新的启示。（@mildbreeze）

Cell：饮食组成及进食节律调控小肠菌群、免疫及屏障功能

Cell[IF:38.637]

① 小肠上皮细胞（SIEC）的转录组及MHCII表达呈现由进食介导的昼夜震荡特征；② 改变小鼠的进食节律（扰乱肠道生物钟、限时进食、延迟进食）或饮食组成（高脂饮食）影响SIEC的MHCII表达节律；③ 这种调控作用依赖于小肠菌群，小肠菌群通过接触依赖性方式诱导SIEC的MHCII表达；④ SIEC的MHCII表达调控CD4+ IL-10+上皮内淋巴细胞比例及小肠上皮屏障通透性的节律性变化；⑤ 时差可破坏上述饮食-菌群-免疫轴，恶化小鼠的克罗恩病样肠炎。

Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis
09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.027

【主编评语】在一天的24小时里，小肠暴露于不同的食物及菌群抗原中，但仍维持免疫稳态，在遗传易感性个体中，这一平衡的破坏可能导致克罗恩病。Cell最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队和Hagit Shapiro团队的最新合作研究，发现饮食组成及进食节律可通过调控小肠菌群的周期性变化，介导小肠上皮细胞（SIEC）中的MHCII表达的昼夜震荡，从而影响小肠的IL-10分泌及上皮屏障功能的节律。破坏上述饮食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障轴的节律可恶化小鼠的克罗恩病样肠炎，对该轴的调控或可作为未来克罗恩病干预的潜在策略。（@szx）

Cell：对肠神经系统的单细胞分析发现了什么？

Cell[IF:38.637]

① 开发2种方法，可对成年小鼠和人的肠神经系统（ENS）进行单核RNA测序；② 分析小鼠肠道~119万个细胞核，获得5068个回肠+结肠神经元，鉴定出21个神经元亚群和3个神经胶质亚群；③ ENS基因表达受生物节律和所处肠段的影响，CNS疾病相关基因在ENS中随衰老而表达升高；④ 分析~44万个人结肠细胞核，获得1445个神经元，与小鼠的结肠神经元亚群存在一致和差异；⑤ 鉴定出ENS与上皮、间质和免疫细胞之间的潜在互作；⑥ 人ENS中表达与肠道和肠外疾病相关的风险基因。

The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution
09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.003

【主编评语】尽管肠神经元数量稀少（比如在结肠中，神经元在结肠细胞总数中只占不到1%），肠神经系统（ENS）对肠道功能起到重要的调控作用。但由于技术限制，这些神经元难以从组织中分离出来，导致人们一直缺乏对ENS分子特征的系统性研究。Cell最新上线来自美国Broad Institute的研究，开发了两种可用于对ENS和其它组织进行单细胞核RNA测序的方法（RAISIN RNA-seq和MIRACL-seq），并用这些方法分析了小鼠和人体肠道中的160万个细胞及其中的6513个肠神经元，揭示了肠神经元的非凡的多样性。该研究鉴定出几十个神经元亚群，揭示了不同因素（年龄、物种、生物节律、所处肠段等）对ENS的组成和基因表达的影响，以及肠神经与其它肠道细胞之间的潜在互作，并为肠神经元通过神经-免疫互作机制参与肠道和肠外疾病提供了新证据。（@mildbreeze）

Cell：巨噬细胞如何保护肠上皮免受真菌荼毒？

Cell[IF:38.637]

① 缺乏巨噬细胞会导致小鼠远端（而非近端）结肠上皮细胞大量死亡，破坏肠道屏障的完整性；② 远端结肠上皮下高表达CD11c的巨噬细胞，会向肠上皮细胞间插入气球样的突出物（BLP），这些BLP中富含含有上皮细胞膜的内溶酶体；③ BLP能对肠上皮细胞吸收的液体进行迅速的取样检查，感知其中是否有真菌毒素（如胶霉毒素），从而在真菌毒素富集时阻止肠上皮吸收液体，保护肠上皮细胞免于由吸收真菌毒素导致的细胞死亡，维持肠屏障完整性。

Macrophages Maintain Epithelium Integrity by Limiting Fungal Product Absorption
09-23, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.048

【主编评语】结肠中包含大量的肠道微生物，同时也是吸收液体的主要器官。肠道菌群中的真菌产生的一些有毒代谢物会损伤肠上皮功能，因此结肠对于液体的吸收必须受到严格的调控，来避免吸收有毒的真菌代谢物。Cell最新发表的一项研究，揭示了巨噬细胞在维护结肠上皮-菌群互作中的一种新作用。该研究表明，远端结肠中存在一群特殊的巨噬细胞，能向肠上皮伸出气球样的突出物，这些突出物能“检查”肠上皮吸收的液体，在检测到真菌毒素富集时，叫停肠上皮的液体吸收功能，从而保护肠上皮免受真菌毒素的荼毒。（@mildbreeze）

Nature：“迷你肠道”——下一代类器官助力肠道研究

Nature[IF:42.778]

① 构建一个支架系统微芯片，可“指引”肠道干细胞自组织生成类似肠道的管形上皮层，具有管腔以及隐窝样和绒毛样空间结构；② 将此“迷你肠道”与外部泵送系统连通，灌注培养液以清除死亡细胞，可使其保持稳定长达≥1个月；③ 该“迷你肠道”中含有常规肠道类器官中罕见的稀有特化细胞类型，包括类M细胞和肠内分泌细胞等，并具有肠道的关键生理特点和再生能力；④ 其管腔内可定植微生物，用以研究宿主-微生物互作。

Homeostatic mini-intestines through scaffold-guided organoid morphogenesis
09-16, doi: 10.1038/s41586-020-2724-8

【主编评语】类器官是研究组织器官生理和功能的前沿模型，但是目前的类器官基本都是封闭的囊性结构，且存活期较短，限制了其研究应用。Nature发表的一项新研究报道了一种新的类器官培养方法，通过支架微芯片引导肠道干细胞形成类似肠道的管形类器官。这种“迷你肠道”可以长期保持稳定，并拥有与真实肠道相似的细胞类型多样性、结构和功能，也可以支持微生物的定植，或是研究宿主-微生物互作等许多肠道相关问题的好模型，其中用到的培养技术对于其它的类器官研究也有借鉴价值。（@mildbreeze）

Nature子刊：ILC1驱动肠上皮细胞与基质的重塑

Nature Materials[IF:38.663]

① 小鼠肠道类器官与1型天然淋巴细胞（ILC1）共培养时，ILC1分泌的TGF-β1通过诱导肠上皮p38γ磷酸化，促进CD44v6+隐窝细胞扩增；② IBD患者病灶处分离的ILC1特异性表达TGF-β1、MMP9，促进人肠道类器官上皮及间充质细胞表达CD44v6；③ 用3D合成水凝胶共培系统对ILC1重塑肠道基质过程进行分析和量化，表明ILC1可通过影响纤连蛋白1的沉积与MMP介导的降解，驱动基质的僵化与软化；④ ILC1驱动类器官的胞外基质重塑、肿瘤生长和纤维化等基因表达。

ILC1 drive intestinal epithelial and matrix remodelling
09-07, doi: 10.1038/s41563-020-0783-8

【主编评语】肠上皮细胞（IEC）与天然淋巴细胞（ILC）及其相互作用是肠道屏障的重要组成部分，炎症性肠病（IBD）患者的肠炎病灶处存在1型ILC（ILC1）积累，但IEC与ILC1的相互作用及其在IBD中的意义尚不清楚。Nature Materials近期发表的一项研究通过肠道类器官、合成水凝胶共培养系统等方法，揭示了ILC1促进肠隐窝生长和胞外基质重塑的作用，而ILC1在肠道炎症病灶处的积聚可能是驱动肿瘤发生和纤维化等IBD不良预后的潜在原因。（@mildbreeze）

肠道先天免疫研究的体外模型（综述）

Trends in Biotechnology[IF:14.343]

① 2D细胞培养为静态模型，组成简单，便于研究细胞基本行为，可通过Transwell共培养研究细胞间互作；② 微流体模型易于研究肠屏障功能，优势是具有动态培养、循环张力和厌氧感应式的特点；③ 类器官和胶体微滴培养常用于患者细胞培养，能有效呈现病理特性，易于研究细胞间机械作用力；④ 3D组织培养除具备其他模型的特点外，可实现免疫细胞长期共培养，增加了上皮细胞生长区域；⑤ 新模型系统的开发利用对肠道先天免疫系统疾病的研究至关重要。

In Vitro Models of Intestine Innate Immunity
08-24, doi: 10.1016/j.tibtech.2020.07.009

【主编评语】动物模型作为体内模型在研究肠道疾病发挥了很大的作用，然而在一定程度上看，动物模型与人类疾病存在差异，而这些针对差异的研究，应用人类本身细胞构建的体外模型可以发挥重要的作用。近期一篇发表在Cell旗下综述期刊Trends in Biotechnology上的关于体外肠道模型综述的文章，详细总结了目前主要用到的体外模型，包括有2D细胞模型、膜支持的微流体模型、类器官模型和3D组织培养模型，在肠道先天免疫研究中的应用、优势和特点。（@Zhonghua）

Cell子刊：聚焦肠道菌群与免疫代谢的互作（观点）

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 免疫细胞通过糖酵解、三羧酸循环（TCA）、戊糖磷酸途径、脂肪酸及氨基酸代谢，产生能量并实现免疫功能；② 丁酸辅酶A进入肠上皮细胞线粒体进行β-氧化、参与TCA、氧化磷酸化产生能量；③ SCFA影响ATP/AMP转化、蛋白激酶活性及组蛋白乙酰化，通过双重机制调节mTOR通路控制T细胞功能；④ 丁酸推动色氨酸转化为5-羟吲哚乙酸、结合B细胞芳香烃受体促进免疫抑制；⑤ IBD中上皮细胞谷氨酰胺代谢失调、线粒体功能障碍引发炎症，且与SCFA多寡相关。

The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism
09-17, doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.004

【主编评语】免疫代谢包含免疫系统对机体大代谢的影响和免疫细胞自身代谢需求与环境因素的互作。Cell metabolism上发表一篇观点，对后者特别是肠道菌群对免疫细胞代谢的主导作用进行了讨论。详述了菌群相关代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）、胆酸盐、色氨酸等对肠上皮细胞、巨噬细胞、B细胞、先天性淋巴细胞及多种效应T细胞的调节机理，及其在感染、IBD等病理情况下的互作。作者指出未来可关注特异性代谢产物添加、删除、代谢通路调控作为治疗手段的研究。（@solo）

Cell子刊：饮食组分及其代谢如何调控免疫（综述）

Immunity[IF:22.553]

① 负向能量平衡（摄取<消耗）促进代谢重编程（脂肪酸氧化>糖酵解），以调节免疫应答等生理过程，从而促进健康及长寿；② 肥胖相关的能量失调导致脂肪组织中的促炎性免疫细胞浸润及NLRP3炎性小体活化，以促进2型糖尿病、心血管疾病、癌症等发生，并弱化针对病原体的免疫防御；③ 蛋白及必需氨基酸限制诱导转硫作用途径及整合性应激应答，以抑制NLRP3炎性小体介导的炎症及Th17应答；④ 卡路里限制减少循环中的免疫细胞，并降低系统性炎症应答。

Dietary Regulation of Immunity
09-15, doi: 10.1016/j.immuni.2020.08.013

【主编评语】整合性免疫代谢应答（IIMR）将膳食摄入、能量利用及储存与免疫应答调控相联系，对于稳态的维持与恢复至关重要。来自Immunity上发表的一篇综述文章，详细介绍了饮食中的宏量营养素摄入及其代谢与免疫系统的关联，重点讨论了饮食中葡萄糖、脂肪、蛋白等组分的变化可能如何影响免疫系统——尤其是脂肪组织中的免疫应答。（@szx）

Nature Reviews：“食疗”如何改善慢性肾病（综述）

Nature Reviews Nephrology[IF:20.711]

① 表观遗传改变、肠道失调、线粒体功能障碍、炎症、氧化应激和早衰是慢性肾病（CKD）的常见特征；② 利用生物活性营养素（如姜黄素、花青素、白藜芦醇和槲皮素等等）采用“以食为药”的方法，或能对这些表型进行靶向干预；③ 肠道失调与炎症和心血管风险增加相关，菌群和饮食干预可改变肠道菌群和尿毒素生成；④ 抗衰老膳食化合物或可减轻CKD早衰及相关并发症如线粒体代谢紊乱的影响；⑤ 一些生物活性物质或可调节促炎转录因子和炎性小体的表达。

Food as medicine: targeting the uraemic phenotype in chronic kidney disease
09-22, doi: 10.1038/s41581-020-00345-8

【主编评语】中国自古就有”药食同源“的说法，很多食物或者某些膳食模式可用于防治疾病。近期发表于Nature Reviews Nephrology的一篇综述，介绍了“以食为药”（food as medicine）治疗慢性肾病（CKD）的相关研究进展。文章讨论了“以食为药”和“食物组”（foodome）的概念，归纳了多种食物和/或其生物活性成分对CKD中不同病生理特征（表观遗传、肠道菌群组成和功能、早衰、线粒体功能、炎症和氧化应激相关转录因子、一氧化氮生成）的靶向性和多效性的调控机制。文章干货颇多配图精美，感兴趣的读者可详细阅读。（@mildbreeze）

Cell子刊：膳食补充α-酮戊二酸或可延缓衰老

Cell Metabolism[IF:21.567]

① C57BL/6小鼠在18月龄膳食补充AKG显著延长雌鼠寿命，延长雌雄鼠中年健康时间；② AKG膳食推迟衰老的发生，较大程度增加健康时间，降低发病率，推迟发病时间；③ AKG显著降低衰老表型严重程度，改善运动能力，且不具有副作用，但对心功能改善不明显；④ AKG膳食小鼠中未检测到mTORC1信号活性减低；⑤ AKG膳食显著缓解雌鼠衰老导致的炎症因子水平上升，上调抗炎因子IL10表达，减轻慢性炎症水平；⑥ AKG处理细胞可以改善衰老相关的分泌表型（SASP）。

Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice
09-01, doi: 10.1016/j.cmet.2020.08.004

【主编评语】衰老的机制和延缓衰老已经成为目前生物医学的重点问题。在一些无脊椎模型动物的研究中发现，三羧酸循环的中间代谢物α-酮戊二酸（AKG）可以显著延缓衰老，然而AKG在哺乳动物中是否具有相近的效果并不清楚。近期一篇发表在Cell Metabolism的论文研究了膳食添加AKG对于小鼠衰老的作用，研究发现在18月龄的小鼠膳食中添加2%的CaAKG（α-酮戊二酸钙盐）可以显著改善小鼠的衰老的表型，推迟衰老的发生和严重程度，延长雌性小鼠的寿命。通过对细胞因子初步分析发现AKG可以抑制衰老相关炎症细胞因子的表达，上调抗炎因子IL-10，从而抑制衰老导致的慢性炎症，延缓衰老的进程。（@Zhonghua）

JAMA子刊：喝咖啡或可提高晚期大肠癌患者生存率

JAMA Oncology[IF:24.799]

① 纳入1171名未治疗的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者，存活患者中位随访时间为5.4年；② 咖啡摄入的增加与癌症进展和死亡风险的降低有关，1杯咖啡/天增量的风险比（HR）分别为0.95和0.93；③ 相比不喝咖啡的人，每天喝2-3杯咖啡的参与者其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的多变量HR均为0.82；④ 每天喝>4杯咖啡的参与者其OS和PFS的多变量HR分别为0.64和0.78；⑤ 含咖啡因和不含咖啡因的咖啡都具有显著相关性。

Association of Coffee Intake With Survival in Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer
09-17, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3938

【主编评语】一些在咖啡中发现的化合物具有抗氧化、抗炎和胰岛素增敏的作用，可能有助于抗癌活性。流行病学研究已确定了咖啡摄入量的增加与结直肠癌（CRC）复发和死亡率降低之间的联系。但晚期或转移性CRC患者咖啡饮用量与生存率之间的关系尚不清楚。最新发表在JAMA Oncology的前瞻性观察队列研究发现，在晚期或转移性CRC患者中，饮用咖啡可能与疾病进展和死亡风险的降低有关，但需要进一步的研究来阐明潜在的生物学机制。（@Lexi）

Science：菌群干预方法有哪些？

Science[IF:41.845]

① 调节肠道菌群的方法包括粪菌移植（FMT）、多菌株群落、饮食干预、益生菌/元和后生元等，在治疗一些肠道和系统性疾病上有一定效果；② 选择合适的菌群调节策略需考虑菌群失调的程度和特征；③ FMT的特性在于其提供的菌群多样性有助于恢复菌群的功能冗余，但也存在可重复性等方面的局限，安全性、供/受体因素、剂量和移植途径等是FMT应考虑的因素；④ 单/多菌株的活菌药物，饮食/益生元干预及其与FMT或活菌药物的联合使用，也是临床研究热点。

Modulating gut microbes
09-11, doi: 10.1126/science.abc3965

【主编评语】美国德州大学MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo近期在Science发表一篇科普文章，介绍了几种调节肠道菌群的干预方法（粪菌移植、活菌药物、饮食和益生元等）用于疾病治疗的优势、特点和挑战。（@mildbreeze）

浙大一院：血管生成素调节肠道菌群平衡，维持肠道稳态

Gut[IF:19.819]

① 对比64名IBD患者与45名健康人，患者粪便中的血管生成素（ANG）水平显著降低；② 在不同的结肠炎小鼠模型中，缺失Ang1可引起肠道菌群失调，恶化结肠炎；③ Ang1缺失导致小鼠肠道菌群中的毛螺菌科减少、α-变形菌纲增加，两者分别可缓解或恶化DSS诱导的结肠炎；④ 机制上，ANG通过直接结合α-变形菌破坏其细胞膜完整性，以抑制α-变形菌纲，从而促进毛螺菌科生长；⑤ 口服ANG1可恢复Ang1缺陷小鼠的肠道菌群组成，缓解结肠炎。

Angiogenin maintains gut microbe homeostasis by balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae
08-25, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320135

【主编评语】抗菌肽在维持肠道健康中发挥重要作用，并与炎症性肠病（IBD）相关，血管生成素（ANG）是一种肠道分泌的抗菌肽。浙江大学医学院附属第一医院的许正平、盛静浩与团队在Gut上发表的一项最新研究，发现ANG可以调节肠道菌群稳态，从而对模型小鼠的结肠炎起抑制作用。粪便ANG水平以及相关肠道细菌的改变，在IBD患者中也同样存在。该研究提示，靶向ANG或可作为菌群失调相关肠道疾病的潜在治疗策略。（@szx）

港中大+澳科大：嗜热链球菌如何抑制大肠癌？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在2种结直肠癌小鼠模型中，嗜热链球菌可抑制肿瘤生长；② 嗜热链球菌及其条件培养基可抑制结直肠癌细胞系的存活；③ 嗜热链球菌条件培养基中＞100kDa的组分可诱导结直肠癌细胞的凋亡及在G0/G1期的停滞，并可抑制裸鼠中的结直肠癌移植瘤的生长；④ 嗜热链球菌分泌的β-半乳糖苷酶在体外及体内均有显著的抑制结直肠癌作用；⑤ β-半乳糖苷酶可增加双歧杆菌属及乳杆菌属的益生菌的丰度，并通过促进半乳糖产生抑制Hippo信号通路以激活氧化磷酸化。

Streptococcus thermophilus inhibits colorectal tumorigenesis through secreting β-galactosidase
09-10, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.003

【主编评语】嗜热链球菌是酸奶生产中使用的一种益生菌，此前研究对526份粪便样本的测序分析鉴定出结直肠癌患者的嗜热链球菌减少。香港中文大学胡嘉麒、于君、陈德威和澳门科技大学伍建林与团队，在Gastroenterology上发表的一项最新研究发现，嗜热链球菌可显著抑制结直肠癌细胞系的存活，并可显著抑制小鼠模型中的结直肠癌发生发展。进一步分析表明，嗜热链球菌的抗肿瘤作用主要由其分泌的β-半乳糖苷酶所介导，后者可调控肠道菌群组成以增加有益菌的丰度，并可通过促进半乳糖的产生以抑制Hippo信号通路。（@szx）

在不同种族中肠道菌群、粪便短链脂肪酸与血压的关联

European Heart Journal[IF:22.673]

① 纳入来自6个种族的4672名受试者，分析粪便菌群组成、粪便短链脂肪酸（SCFA）水平及血压；② 粪便菌群组成可解释4.4%的收缩压差异，Roseburia菌属、梭菌属、Romboutsia菌属、瘤胃菌科可最好地预测收缩压；③ 菌群组成对收缩压差异的解释在荷兰人中最高（4.8%），在南亚苏里南人、非洲苏里南人、加纳人、摩洛哥人、土耳其人中较低（<0.8%）；④ 收缩压较低的荷兰受试者中，产SCFA菌的丰度较高，但粪便SCFA水平较低。

Associations between gut microbiota, faecal short-chain fatty acids, and blood pressure across ethnic groups: the HELIUS study
09-01, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa704

【主编评语】European Heart Journal上发表的一项队列研究结果，对来自6个种族的近5000名受试者的粪便菌群组成、粪便短链脂肪酸（SCFA）水平及血压进行分析，发现粪便菌群组成与血压相关，但关联度在不同种族中有所差异（在荷兰人中最高）。有意思的是，在荷兰人中，较低的血压与较高的产SCFA菌丰度和较低的粪便SCFA水平相关，研究者推测这可能是因为产SCFA菌能促进肠道对SCFA的吸收。（@szx）

Cell子刊：温热环境增强骨骼强度，也与肠道菌群有关？

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 温热环境（34℃）可改善成年小鼠的骨骼微结构和强度，并在骨质疏松小鼠模型中，预防由切除卵巢引起的骨质流失；② 这些益处是由温热诱导的肠道菌群改变所介导的；③ 对人类数据的荟萃分析显示，髋骨折发生率与温度之间存在独立于维生素D和钙水平的负相关性；④ 宏基因组和代谢组分析显示，温热环境增强了菌群的多胺生物合成，使乙酰亚精胺和腐胺等多胺水平升高；⑤ 补充精胺和亚精胺可增加小鼠骨强度，而抑制多胺合成会限制温热对骨骼的益处。

Warmth Prevents Bone Loss Through the Gut Microbiota
09-10, doi: 10.1016/j.cmet.2020.08.012

【主编评语】骨质疏松是常见的代谢性骨病，以骨量低和微结构退化为特征，尤其高发于绝经后的老年女性。Cell Metabolism发表的一项最新研究发现，温热环境可通过增强肠道菌群的多胺生物合成功能，改善小鼠的骨骼强度、减少骨质疏松，对人类数据的荟萃分析也支持温度对骨骼健康的影响。（@mildbreeze）

Nature Reviews：一文读懂溃疡性结肠炎（综述）

Nature Reviews Disease Primers[IF:40.689]

① UC发病率地区差异但不受种族影响，多种遗传/环境因素影响UC风险；② UC致病机制：菌群失调导致结肠粘液层受损，促进细菌易位并激活巨噬细胞及其它APC，增强趋化/促炎因子分泌，以促进免疫细胞浸润；③ 应综合病史、内窥、组织学及实验室检测进行诊断，粪便钙卫蛋白等或可作为非侵入性诊断标志物；④ 根据病程采用5-ASA、类固醇、生物制剂（靶向TNF、IL-12/23、整合素）、JAK抑制剂、手术等治疗手段；⑤ 应关注患者的肠外症状及生活质量的改善。

Ulcerative colitis (Nature Reviews Disease Primers)
09-10, doi: 10.1038/s41572-020-0205-x

【主编评语】Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细介绍了溃疡性结肠炎（UC）的流行病学、风险因素、发病机制、诊断/筛查/预防、药物及手术等治疗及管理方式，并讨论了未来的研究方向，包括机制研究、治疗目标变化、新药研发及个性化医疗。（@szx）

菌群产生的琥珀酸如何抑制回肠炎症？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 回肠CD患者及CD样回肠炎小鼠模型的炎症回肠组织中的簇细胞（tuft cell）数量显著低于健康对照或野生型小鼠；② 簇细胞可分为ATOH1依赖性与ATOH1非依赖性两类；③ ATOH1非依赖性簇细胞的扩增与参与三羧酸循环的基因的表达增加相关，菌群产生的琥珀酸盐可驱动簇细胞的扩增；④ 在2种回肠炎小鼠模型中，琥珀酸盐处理可导致簇细胞的扩增、增加GATA3+细胞及2型细胞因子（IL-22、IL-25及IL-13）、减少RORγt+ 细胞及IL-23，以缓解肠道炎症。

Succinate Produced by Intestinal Microbes Promotes Specification of Tuft Cells to Suppress Ileal Inflammation
08-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.029

【主编评语】寄生虫感染流行的国家的克罗恩病（CD）发病率较低，小肠中的簇细胞（tuft cell）可感知并诱导针对真核寄生虫的免疫应答。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现回肠CD患者及回肠炎小鼠模型的炎症回肠组织中，簇细胞的数量显著减少。进一步研究发现，肠道菌群产生的琥珀酸盐可促进簇细胞的扩增，而在2种不同的回肠炎小鼠模型中，琥珀酸盐处理可以簇细胞依赖性方式缓解肠道炎症。（@szx）

国内团队：中国六族人群的肠道真菌组

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入中国不同地域6个民族的942名健康人，分析肠道真菌组和相关影响因素；② 不同人群的肠道真菌组有高度差异，城市化相关因素影响最大，城市人比农村人的真菌丰富度低；③ 城市人中酿酒酵母增多，并与肝病相关血液参数负相关，而都柏林念珠菌减少，并与代谢相关的血液参数相关（与空腹HDL-C正相关，与空腹血糖负相关）；④ 真菌与血液参数的关联呈地域和种族特异性；⑤ 同一属的真菌大多受到食物的共调节，不同民族的真菌组特征与其饮食相关。

Population-level configurations of gut mycobiome across six ethnicities in urban and rural China
09-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.014

【主编评语】昆明医科大学第一附属医院缪应雷、王昆华和香港中文大学黄秀娟与团队，近期在Gastroenterology发表了一项关于中国人肠道真菌组的重要研究。该研究纳入了香港和云南不同地区的6个民族的900多名健康人，系统性地分析了宿主、环境、饮食等多种因素（共118个变量）与肠道真菌组的关联，揭示了地理、城市化、民族和饮食习惯等在塑造肠道真菌组中的重要影响。（@mildbreeze）

Cell子刊：国内团队绘制人类肠道DNA病毒组图谱

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 纳入来自中国香港和云南的930名健康志愿者，其中涵盖汉、藏、苗、白、傣和哈尼6个名族，每个名族均有来自城市和农村的参与者；② 20种宿主因素与人类肠道病毒组差异显著相关，其中地理位置影响最大，不同名族的饮食习惯与某些病毒种类相关；③ 城市化增强了肠道病毒组个体间的差异性，城市居住时间与乳酸杆菌噬菌体、乳球菌噬菌体等多种噬菌体具有相关性；④ 被检测的中国人群中，肠道病毒组比肠道细菌微生物组表现出更多的异质性。

Human-Gut-DNA Virome Variations across Geography, Ethnicity, and Urbanization
09-09, doi: 10.1016/j.chom.2020.08.005

【主编评语】香港中文大学的Siew C. Ng和昆明医科大学的Yinglei Miao合作在Cell Host and Microbe发表文章，绘制了中国人群的肠道DNA病毒组图谱，揭示了基于群体的变异以及宿主和环境因素在人类肠道DNA病毒组形成过程中的重要性。（@爱的抉择）

Nature子刊：短链脂肪酸促进IL-22产生以维持肠道免疫稳态

Nature Communications[IF:12.121]

① 在体外，短链脂肪酸可促进CD4+ T细胞及ILC产生IL-22；② 丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），并激活GPR41以促进缺氧诱导因子1α（HIF1α）及芳香烃受体（AhR）的表达，从而促进IL-22的产生；③ 机制上，丁酸盐可促进HIF1α与IL-22启动子的HRE区域结合，并诱导IL-22启动子的HRE区域的组蛋白乙酰化，从而增强IL-22的表达；④ 在鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠结肠炎模型中，丁酸盐通过促进IL-22产生以缓解结肠炎。

Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity
09-08, doi: 10.1038/s41467-020-18262-6

【主编评语】天然淋巴细胞（ILC）与CD4+ T细胞产生的IL-22对于肠道免疫十分关键，但背后的调控机制尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，揭示了肠道菌群调节IL-22产生以维持肠道免疫稳态的机制：肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（特别是丁酸盐）可通过激活GPR41，并抑制组蛋白去乙酰化酶，从而促进CD4+ T细胞及ILC产生IL-22，以缓解小鼠结肠炎。（@szx）

感谢本期日报的创作者：orchid，Lexi，Johnson，高压锅里的水母，mildbreeze，szx，solo，营养师陈彬林，楸楸，白蓝木，Unbroken，爱的抉择

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