前沿热点：微生物组如何预测癌症发生和转归？

这是《肠道产业》第 432 篇文章

编者按：

随着研究的进展，人体微生物组与疾病之间的关联逐渐显现。微生物组的失衡可能是许多健康问题（如癌症、糖尿病等）的“凶手”，而这意味着它或许能够成为某些健康问题的晴雨表。

今天，我们特别关注人体微生物组在预测癌症方面的进展，并介绍一家利用血液中的微生物特征预测癌症的企业，希望本文能够为相关的产业人士和各位读者带来一些启发与帮助。

微生物促肠癌？

人体微生物组是由数千种不同种类的微生物组成的集体，它们与人体的多种生理功能相关，从消化、新陈代谢到对抗疾病。近年来的研究发现，微生物组与癌症之间也存在着密切的关联。

癌症是人类死亡的主要原因之一，全球近六分之一的死亡都归因于癌症。尽管癌症患者通常会接受各种各样的药物治疗，来预防癌细胞分裂或增强免疫系统，以消除肿瘤细胞，但对一些人来说，这些治疗的效果仍然不理想。

目前，肠癌已经成为全球第三大癌症杀手，据英国癌症研究所统计，2016 年仅英国就有 16,500 多人死于肠癌。而了解肠癌的危险因素有助于早期诊断和治疗，并提高生存率。

2018 年发表在 Science 杂志上的一项研究表明，如果肠道中存在大肠杆菌和脆弱拟杆菌，那么肠癌患病风险可能会有所增加¹。

这项研究来自于约翰·霍普金斯大学的 Cynthia Sears 团队。他们研究了大量的来自于患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的结肠组织样本。

结果显示，这些人结肠黏膜存在着 pks⁺大肠杆菌和肠毒性脆弱拟杆菌（ETBF）组成的细菌生物被膜。并且，这两种菌还都携带着一种致癌毒素的编码基因，可表达促肿瘤毒素。

不仅如此，研究还发现与只植入其中一种细菌的对照组小鼠相比，同时植入这两种细菌的小鼠产生肿瘤的速度更快，在研究期间死亡的可能性也更大。

微生物组预测肺癌

除了肠癌以外，国内学者于今年 4 月报道肠道微生物组特征或能用于预测早期肺癌²。该研究发现，与健康人群相比，肺癌患者的微生物组组成发生了显著变化。

为了促进潜在的临床实践，该团队进一步构建了一个“患者辨别指数（PDI）”，该指数在发现队列（AUC=92.4%）和验证队列（AUC=67.7%）中均保持了相对较高的预测效率。

他们的研究揭示了肺癌患者的肠道微生物组图谱，并建立了特定的肠道微生物组特征，以预测早期肺癌的发生。

对于肺癌而言，除了肠道微生物组以外，呼吸道微生物组与其也存在一定的关联。纽约大学朗格尼医学中心的研究人员发现，呼吸道中的某些细菌可以预测病人患肺癌的风险³。

纽约大学朗格尼医学中心波尔马特癌症中心胸部肿瘤外科主任、医学博士 Harvey I. Pass 说：“与那些低风险的人相比，高危患者和肺癌病人呼吸道微生物组的微生物类型有相当大的不同。”

Pass 博士补充说：“我们想更好地了解肺部和肿瘤的微生物组是如何相互联系和相互作用的。”

迄今为止，研究人员已经检查了 150 名患者的肿瘤，试图利用微生物组来预测患者的癌症复发率。他们发现肺部微生物组的特征与较差的预后有关：在接受胸外科手术的早期肺癌患者中，他们发现如果在切除的肿瘤和健康肺部中有特定微生物（如葡萄球菌属）的 DNA，则肺癌复发率较高。

纽约大学朗格尼医学中心肺部微生物组项目的首席研究员 Segal 博士说：“我们提出的假设是，下呼吸道中特定的微生物影响了患者有效免疫监控的能力，从而限制了它们阻止肿瘤转化的能力。”

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预测抗癌药物效果

越来越多的研究发现，肠道微生物参与多种药物的代谢，其中也包括抗癌药物。而抗癌药物疗效的个体差异性或许与肠道微生物组的不同有关。

一项今年 3 月发表于 Microbiome 杂志上的研究表明，癌症治疗开始时的肠道微生物组组成或可用来预测人们对抗癌药物的反应。

关于该研究《热心肠日报》做过相关的报道：

港大团队等：利用肠道菌群的组成与功能预测患者肿瘤治疗的应答

Microbiome——[11.607]

① 26名不同类型的肿瘤患者，15名接受化疗或靶向治疗，11名接受化疗或靶向治疗+免疫疗法；② 对肿瘤治疗应答的患者的肠道菌群多样性更高，与不应答患者相比，肠道菌群组成显著不同；③ 应答患者的合成代谢通路富集，不应答患者的分解代谢通路富集；④ 综合治疗前的肠道菌群组成与功能，可较准确地预测患者的应答（AUC=0.895）；⑤ 卵形拟杆菌及解木聚糖拟杆菌与肿瘤治疗的结果呈正相关，口服灌胃这两种细菌可在肺癌小鼠模型中提高厄洛替尼的疗效。

Predictable modulation of cancer treatment outcomes by the gut microbiota
03-05, doi: 10.1186/s40168-020-00811-2

【主编评语】多项研究表明肠道菌群可能影响肿瘤治疗的疗效。Microbiome上发表的一项由香港大学徐爱民和Gianni Panagiotou团队参与主导的最新研究，在26名患有不同类型的肿瘤患者中发现，对治疗产生应答的患者的肠道菌群多样性、组成及功能均显著不同于不应答的患者。同时，在应答患者中显著富集的2个菌种可显著提升靶向治疗药物——厄洛替尼在肺癌小鼠模型中的疗效。另外，结合治疗前的肠道菌群组成与功能，并基于机器学习算法的模型，可较准确地预测患者对于肿瘤治疗的应答情况。（@szx）

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德国汉斯·克诺尔研究所的 Gianni Panagiotou 和他的同事们收集了 26 名患者的粪便样本，这些患者患有 8 种不同类型肿瘤，并且接受了抗癌药物治疗。

他们发现，一般来说，与健康人相比，癌症患者肠道微生物组中，硬壁菌/拟杆菌的比率更高。

与抗癌药物治疗后癌症依然进展的人（无应答者）相比，对抗癌药物治疗反应良好的患者（应答者）肠道微生物组特征与健康人更为相似，并且无应答者的硬壁菌/拟杆菌比率往往高于应答者和健康个体。

此外，与无应答者相比，应答者的某些细菌丰度更高，包括木糖降解拟杆菌、卵形拟杆菌和 Prevotella copri。相反，无应答者的肠道微生物组富含共生梭菌和活泼瘤胃球菌等微生物。

为了进一步测试这些在应答者和非应答者肠道中富集的细菌是否会影响抗癌药物的治疗结果，研究人员给肺癌模型小鼠喂食了木糖降解拟杆菌和卵形拟杆菌（应答者富集的细菌），或者共生梭菌和活泼瘤胃球菌（非应答者富集的细菌）。

一周后，研究人员诱发小鼠肺部癌症，并用厄洛替尼（一种治疗肺癌的常用药物）进行治疗。两周后的结果显示，饲喂无应答者富集的细菌+厄洛替尼治疗的小鼠肿瘤体积比饲喂应答者富集的细菌+厄洛替尼治疗的小鼠大 87%。

研究人员表示，尽管这一发现应该在更大的癌症患者群体中进一步证实，但现有研究表明肠道微生物组的特征可能可以准确地预测人们对抗癌药物的反应。他们补充说：“我们相信，使用特定的益生菌可以作为一种潜在的辅助治疗，与抗癌疗法相结合，可以获得更好的治疗效果。”

验血查微生物预测癌症

随着微生物组预测癌症方面研究的发展，也有一些研究成果逐渐成熟，开始迈向商业化。

一家总部位于圣地亚哥的生物科技公司正致力于开发一种用于早期癌症检测的微创方法，并将其商业化。该公司最近完成了 300 万美元的种子融资，以进一步加快研发进度。

Micronoma 公司⁴于 2019 年 6 月由三位创始人成立：公司的首席执行官 Sandrine Miller-Montgomery、加州大学圣地亚哥分校微生物创新中心主任 Rob Knight，还有加州大学圣地亚哥分校医学院博士生、医学博士 Greg Poore。

Micronoma 公司使用液体活检技术，在疾病的早期阶段利用血液样本检测和预测癌症。

“几乎所有以前的癌症研究都假设：肿瘤是一个无菌环境，忽视了人类癌细胞可能与生活在我们体内或体表面的细菌、病毒和其他微生物之间复杂的相互作用，”Knight 在 3 月份发表于 UCSD Health 杂志的一篇文章中说，“我们体内微生物基因的数量远远超过人类基因的数量，所以它们为我们的健康提供重要线索，这一点也不奇怪。”

Micronoma 公司的研究人员从癌症基因组图谱项目（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的数据库中获得了成千上万癌症样本，并基于其中的微生物遗传物质，训练和测试了成百上千的机器学习模型，将特定的微生物模式与特定癌症的存在联系起来。

Micronoma 公司的联合创始人 Miller-Montgomery 说：“如果你用望远镜瞄准天空中的黑暗空间，你看不到很多东西。这并不是因为你的望远镜不好，而是因为你聚焦在一个几乎没有恒星或行星的区域。

因此，类似地，在癌症诊断领域，我们将望远镜从人类或肿瘤基因组（这些基因组信息丰富，但信号不太密集）转向微生物组，因为在这一视野范围内包含了更多的‘恒星或行星’。然后，我们就可以清楚地看到癌症信号，即使在癌症的早期阶段。

这一发现的美妙之处在于，我们不需要重新发明望远镜，我们只需要弄清楚该向哪里看什么，就可以得到更好的信号。”

以肺癌为例，她说：“假设你有胸部疼痛、肺癌家族史或者烟瘾等情况，那么如果出现了什么异常，除了去看专家，做个 X 光或 PET 扫描，你没有其他办法。

但我们将提供一个血液测试，就像做体检一样地抽一小管血。然后我们会从血浆中提取出微生物核酸，如果我们在血浆中找到了特定的微生物特征，我们会给出一份报告，表明你可能患有癌症。”

目前尚不清楚该技术商业化的确切时间安排。不过，Miller-Montgomery 说，试验数据将需要 3 到 6 个月才能完成，Micronoma 公司将在与癌症中心招募病人的同时运行相关的试验。

“我们将招募 500 名肺癌患者和 500 名匹配的对照组患者，”她说，“还需要 6 到 8 个月来分析这些数据。也许一年之后我们就能完成试验了。一旦完成，我们将会尽快公布这些数据。”

如果一切顺利，完成后，这项技术将被分享到更多地方。

Miller-Montgomery 说：“很明显，虽然我们想拯救世界，但我们不能仅仅在我们圣地亚哥的实验室里就做到这一点。我们必须在世界各地培训员工，所以这需要更长的时间。为了服务世界人民，我们必须将研究转移到其他实验室进行。”

她补充说：“全球每年将有 900 万人死于癌症。这个数字还在增长，因为癌症发病率并没有下降。我们必须更快地做出改变，如果诊断得更快的话，在这 900 万人中，有 400 万人的死亡是可以预防的。我们不希望人们因为诊断太晚而被迫结束生命。我们要给患者一个与之抗争的机会。”

相信随着研究的进展，微生物组在癌症上会涌现出更多的应用。除了预测有无癌症，或许未来我们还将利用微生物抗癌，并根据微生物组的变化，设计个性化治疗方案，从而减少癌症发病，提高癌症疗法的效果，最终减少癌症死亡人数。

参考文献及资料：

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1.C.M. Dejea, P. Fathi, J.M. Craig, A. Boleij, R. Taddese, A.L. Geis, X. Wu, C.E. DeStefano Shields, E.M. Hechenbleikner, D.L. Huso, R.A. Anders, F.M. Giardiello, E.C. Wick, H. Wang, S. Wu, D.M. Pardoll, F. Housseau, C.L. Sears, Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria, Science 359(6375) (2018) 592-597.2.Zheng Y, Fang Z, Xue Y, et al. Specific gut microbiome signature predicts the early-stage lung cancer[J]. Gut Microbes, 2020: 1-13.3.F.S. Leitao Filho, N.M. Alotaibi, D. Ngan, S. Tam, J. Yang, Z. Hollander, V. Chen, J.M. FitzGerald, C. Nislow, J.M. Leung, S.F.P. Man, D.D. Sin, Sputum Microbiome Is Associated with 1-Year Mortality after Chronic Obstructive Pulmonary Disease Hospitalizations, Am J Respir Crit Care Med 199(10) (2019) 1205-1213.4.https://micronoma.com/

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作者｜赵婧

审校｜617

编辑｜笑咲

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