上交大PNAS：免疫治疗诱肠炎，双歧杆菌来缓解？| 热心肠日报

今天是第1625期日报。

上海交大：双歧杆菌或能缓解免疫治疗引起的结肠炎

PNAS[IF:9.412]

① 双歧杆菌以CD4+ Treg依赖性方式改变肠道菌群组成，缓解CTLA-4单抗诱导小鼠肠结肠炎；② 鉴定出短双岐杆菌及鼠李糖乳杆菌在结肠炎的缓解中发挥了关键作用；③ 双歧杆菌通过促进IL-10/IL-10Rα反馈调控环路以增强Treg的免疫抑制功能；④ IL-10和IL-22在双歧杆菌对结肠炎的改善作用中均是必需的；⑤ 双歧杆菌能够促进Treg的线粒体代谢，上调多个与线粒体功能及线粒体结构组分相关基因的表达。

Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the functional metabolism of T regulatory cells in the context of immune checkpoint blockade
10-19, doi: 10.1073/pnas.1921223117

【主编评语】免疫检查点抑制剂治疗可能引起腹泻和结肠等免疫相关副反应。先前的研究表明，双歧杆菌属可缓解CTLA-4单抗诱导的小鼠肠道炎症。来自上海交通大学的王锋团队与国外团队合作在PNAS上发表的一项最新研究，发现双歧杆菌可通过增加Treg的IL-10介导的免疫抑制功能，并促进Treg的线粒体代谢，以调控肠道菌群组成，从而缓解免疫检查点抑制剂诱发的小鼠结肠炎。（@szx）

国内团队：巨噬细胞中调控炎症小体和结肠炎的关键信号

Science Advances[IF:13.116]

① 巨噬细胞特异性缺失CD1d1的小鼠，结肠中NLRP3炎症小体及其底物IL-1β和IL-18合成增加，NLRP3过度激活，增加肠上皮增生和肠-血屏障完整性，对DSS诱导的结肠炎产生抵抗；② 天然配体鞘糖脂iGb3结合CD1d1，导致胞内结构域Ser330去磷酸化，下调AKT-STAT1-PRDX1-NF-κB通路，最终下调Nlrp3、Il1b、Il18等基因的转录表达；③ 转录因子JunB和ELK-1也能控制Nlrp3、Il1b、Il18的表达；④ 巨噬细胞CD1d1的平衡作用决定了DSS介导结肠炎的严重程度。

CD1d1 intrinsic signaling in macrophages controls NLRP3 inflammasome expression during inflammation
10-21, doi: 10.1126/sciadv.aaz7290

【主编评语】小鼠CD1d1是人类CD1d的同源类似物，主要参与脂质抗原提呈给NKT细胞过程。来自第三军医大学的吴玉章、陈永文，重庆市急救医疗中心的Jian Huang和延边大学的张庆镐合作在Science Advances发表文章，显示巨噬细胞中CD1d1信号可以调控NLRP3炎症小体重要组分的基因表达，调控NLRP3炎症小体的激活，进而调控DSS诱导结肠炎的严重程度，或为治疗炎症性肠病和其他炎症性疾病提供新的干预策略。（@爱的抉择）

北大医院：TRPV1或可作为IBD治疗的新靶点

Molecular Therapy - Nucleic Acids[IF:7.032]

① 造血细胞（而非上皮细胞）中的TRPV1获得性突变（G564S）可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② 在结肠炎小鼠中，TRPV1 G564S突变可促进树突细胞向结肠固有层的招募，并增强树突细胞的活化；③ 机制上，树突细胞中的TRPV1 G564S突变增强钙调磷酸酶/NFATc2信号的活化，以增加树突细胞分泌的IL-6及IL-23，从而破坏结肠CD4+ T细胞的稳态，并促进Th17细胞分化；④ 在IBD患者的炎症结肠部位，可观察到TRPV1表达的显著升高。

Gain-of-function of ion channel TRPV1 exacerbates experimental colitis by promoting dendritic cell activation
10-13, doi: 10.1016/j.omtn.2020.10.006

【主编评语】粘膜免疫失调在IBD的发病机制中扮演了关键角色。钙离子通道TRPV1调控免疫应答，但其在肠道炎症中发挥的作用尚未明确。北京大学第一医院的戴芸团队与杨勇团队在Molecular Therapy - Nucleic Acids上发表的一项最新研究，发现树突细胞中的TRPV1获得性突变（G564S）可增强树突细胞的活化及其向结肠固有层的招募，以促进结肠Th17细胞的分化，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。在IBD患者中（包括溃疡性结肠炎及克罗恩病），炎症结肠部位的TRPV1表达显著上调。该研究提示，TRPV1或可作为IBD治疗的潜在靶点。（@szx）

Cell子刊：TNFR1促进早期免疫，预防结肠炎

Cell Reports[IF:8.109]

① IL10缺失导致自发性结肠炎的小鼠中敲除TNF受体1（TNFR1）将加速疾病进展，小鼠在断奶后发生极早期炎症；② 服用抗生素可缓解病情，该结肠炎依赖于菌群，但无类群特异性；③ 单独敲除TNFR1导致亚临床的结肠上皮功能障碍和粘膜免疫异常，包括中性粒细胞的聚集和B细胞的耗竭；④ 疾病前期（断奶前），与野生型和IL10敲除小鼠相比，TNFR1单独敲除、IL-10和TNFR1同时敲除的小鼠都具有早期炎症因子表达缺陷，包括经典的炎症标志物Nos2、Cxcl1等。

TNF Receptor 1 Promotes Early-Life Immunity and Protects against Colitis in Mice
10-20, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108275

【主编评语】中和TNF是一类治疗自身免疫疾病的常用策略，包括炎症性肠病（IBD）的治疗。但是，很多IBD患者对anti-TNF没有响应。Cell Reports近期发表的文章，发现TNF/TNFR1信号通路通过调控小鼠早期的结肠免疫稳态发挥抗炎功能，揭示出TNF信号在IBD疾病中的功能多态性。（@爱的抉择）

Cell子刊：揭秘肠道上皮细胞内寄生虫隐孢子虫的生命周期（综述）

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 隐孢子虫是重要的肠道寄生原虫，在世界范围内引起儿童腹泻甚至死亡，除硝唑尼特外，无针对隐孢子虫病的特效药、疫苗；② 其感染具有宿主种属特异性且仅限于肠上皮细胞微绒毛顶端刷状缘；③ 隐孢子虫经过脱囊、裂殖生殖（宿主细胞内的无性繁殖）、配子生殖、受精、卵囊壁形成、孢子生殖六个发育阶段；④ 隐孢子虫入侵宿主细胞包括卵囊脱囊释放子孢子-子孢子激活、极化-劫持上皮细胞肌动蛋白聚合-经由纳虫空泡进入细胞，过程复杂且尚不清晰。

The Biology of the Intestinal Intracellular Parasite Cryptosporidium
10-07, doi: 10.1016/j.chom.2020.09.007

【主编评语】Cell Host & Microbe发表的一篇小综述向我们揭示了隐孢子虫这种非常重要但相对不为人所知的肠道上皮细胞特异性寄生原虫。隐孢子虫病是一种全球性疾病，在婴幼儿群体高发导致营养不良、发育迟缓，也影响免疫受损个体如艾滋病患者，还可引发疟疾和弓形虫病，对公共健康安全产生巨大威胁。因此深入研究隐孢子虫生物学至关重要。近些年来，一些研究针对抑制隐孢子虫生长的化合物进行表型筛查，筛选出许多可能的有效分子，靶点寄生虫脂质、蛋白激酶、tRNA合成酶等。也提供了相关的研究框架、药物检测基准。文章还提出从基础医学角度出发，隐孢子虫或可成为研究肠道生理、免疫有趣又有用的实验模型。（@solo）

对抗肠道致病菌感染，IL-36R信号很关键

PNAS[IF:9.412]

① 在鼠柠檬酸杆菌感染的小鼠模型中，IL-36R信号对抑制致病菌感染是不可或缺的；② 致病菌感染期间，IL-36R的缺失可导致结肠IL-23、IL-6、IL-22及抗菌肽的表达降低；③ 在感染早期使用IL-23处理，可恢复小鼠因IL-36R缺陷而缺失的保护性免疫应答；④ IL-36R信号通过促进树突细胞中的NFκB-p65信号及IL-6表达，并激活CD4+ T细胞上的芳香烃受体，以促进CD4+ T细胞产生IL-22；⑤ 感染晚期使用IL-6处理可恢复IL-36R缺陷小鼠对致病菌的保护性免疫应答。

IL-36R signaling integrates innate and adaptive immune-mediated protection against enteropathogenic bacteria
10-21, doi: 10.1073/pnas.2004484117

【主编评语】在肠道致病菌感染期间，小鼠的先天性免疫细胞被激活，并产生IL-23及IL-22，以促进抗菌肽产生及细菌清除。来自PNAS上发表的一项最新研究，揭示了IL-36R在对抗肠道致病菌感染中发挥的关键作用：IL-36R信号通过整合先天性及适应性免疫应答，促进IL-23/IL-22/抗菌肽及IL-6/IL-22/抗菌肽所介导的对肠道致病菌感染的抑制作用。（@szx）

Cell：HLA-DR15呈递自身和微生物抗原，促进多发性硬化

Cell[IF:38.637]

① 分离健康人与MS患者的原代B细胞、单核细胞、胸腺细胞，及MS患者的脑组织，对DR2a及DR2b（两种常见的HLA-DR15分子）呈递的免疫多肽组学进行分析；② B细胞表面的DR2a及DR2b可呈递大量的HLA-DR-自身多肽，以激活并维持MS患者体内的自身反应性CD4+ T细胞；③ 从MS患者中分离自身反应性CD4+ T细胞克隆可通过交叉反应，识别DR2a及DR2b所呈递的MS相关外源抗原（包括来自EBV及Akk菌的多肽）。

HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis
10-21, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.054

【主编评语】HLA-DR15单倍型是多发性硬化（MS）的最强遗传风险因素，但HLA-DR15如何促进MS尚未明确。来自Cell上发表的一项新研究，发现HLA-DR15可通过在B细胞表面呈递自身抗原，以激活并维持自身反应性CD4+ T细胞，从而促进MS的发生发展。另外，HLA-DR15可呈递来自EBV或Akk菌的抗原多肽，并被MS患者的自身反应性CD4+ T细胞所识别，而EBV感染是MS的重要环境风险因素之一。（@szx）

Cell子刊：菌群和基因剂量调控Treg产生TGF-β1，抑制过敏及自身免疫反应

Immunity[IF:22.553]

① 在携带IL-4Rα获得性突变（食物过敏易感）小鼠中，Treg中的TGF-β1表达降低；② Treg特异性的Tgfb1单等位基因敲除，可诱导菌群依赖性的ROR-γt+ Treg分化失调，以增强小鼠的过敏反应；③ 梭菌目物种可通过上调Treg中的TGF-β1表达，以逆转上述表型；④ Treg产生的TGF-β1抑制肥大细胞的扩增及活化；⑤ Treg特异性的Tgfb1双等位基因敲除导致Tfh细胞应答及B细胞应答失调，增加包括IgE在内的自身抗体产生，从而诱导小鼠的致死性自身免疫反应。

Regulatory T Cell-Derived TGF-β1 Controls Multiple Checkpoints Governing Allergy and Autoimmunity
10-20, doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.002

【主编评语】Treg如何对过敏及自身免疫反应进行差异化调控尚未明确。来自Immunity上发表的一项新研究，发现Treg产生的TGF-β1可通过调节肥大细胞及IgE应答以限制过敏及自身免疫反应，单等位基因敲除Treg中的TGF-β1可诱导ROR-γt+ Treg的分化异常以增强过敏反应，而双等位基因敲除可诱导小鼠的致死性自身免疫反应。该研究结果提示，Treg产生的TGF-β1可通过基因剂量效应及菌群依赖性方式，在不同的检查点调控过敏及自身免疫反应。（@szx）

张发明+季国忠等：洗涤菌群移植对Akk菌的影响

Applied Microbiology and Biotechnology[IF:3.53]

① 比较80名健康人和100名IBD患者（43名UC，57名CD）接受WMT治疗前后的Akk菌定植率及相对丰度；② 健康中国人群肠道内Akk菌的定植率和相对丰度均低于欧美人群；③ 与健康人相比，IBD患者肠道内Akk菌定植率和相对丰度均显著降低，在UC患者中更为明显；④ Akk菌与其它共生菌的组合，可初步作为一种非侵入性诊断方法来鉴别IBD和健康人群；⑤ WMT对IBD的疗效与Akk菌密切相关，有效组IBD患者治疗后的Akk菌定植率和相对丰度呈上升趋势。

Alterations of Akkermansia muciniphila in the inflammatory bowel disease patients with washed microbiota transplantation
10-16, doi: 10.1007/s00253-020-10948-7

【主编评语】Akkermansia muciniphila（Akk菌）是一种具有应用前景的下一代益生菌。Applied Microbiology and Biotechnology近期发表了来自南京医科大学第二附属医院张发明团队与季国忠团队的一项最新研究，首次报道了炎症性肠病（IBD）患者接受洗涤菌群移植（WMT）后体内Akk菌的定植率和相对丰度，以阐明Akk菌水平与患者临床数据和预后之间的关系，为未来开展临床研究奠定了前期探索性基础。（@szx）

感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，爱的抉择，szx，张发明课题组

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