肠炎因何转癌？菌群⇔免疫→活性氧 | 热心肠日报

今天是第1624期日报。

肠炎如何引起大肠癌？TLR4、菌群和活性氧参与其中

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在炎症性肠病和结直肠癌（CRC）患者和模型小鼠中，结肠上皮细胞（CEC）的TLR4活化驱动了NADPH氧化酶（DUOX2和NOX1）表达上调，DUOX2的表达尤其依赖于TLR4；② 肠上皮中TLR4的活化/过表达，通过上调DUOX2促进CEC产生过氧化氢（H2O2），且H2O2的增加与结肠炎模型小鼠发生CRC相关；③ TLR4依赖性的结肠肿瘤发生需要DUOX2和菌群的存在；④ 将肠上皮过表达TLR4的小鼠的肠粘膜相关菌群移植给无菌小鼠，可使其CEC产生的H2O2增多，并促进肿瘤发生。

Epithelial TLR4 signaling activates DUOX2 to induce microbiota-driven tumorigenesis
10-23, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.031

【主编评语】慢性结肠炎症导致炎症性肠病患者的异型增生和癌症发生。发表在Gastroenterology的研究发现，结肠炎中Toll样受体4（TLR4，能识别菌群LPS信号并引起抗菌和促炎免疫应答）通路的上调会促进DUOX2表达和结肠上皮中过氧化氢的产生，而TLR4依赖性的肿瘤发生与DUOX2和菌群密切相关。降低结肠炎患者异型增生的风险需考虑上皮细胞活性氧和促肿瘤菌群之间的相互关系。（@Lexi）

复旦大学团队：口腔菌群失调作为生物标志物检测大肠癌

Theranostics[IF:8.579]

① 收集161名结直肠癌（CRC）患者、34名结直肠腺瘤（CRA）患者和58名健康志愿者的口腔拭子样本，鉴定其口腔微生物群和微生物标志物；② 相比健康对照，CRA和CRC组口腔微生物多样性更高，其中CRA组的微生物多样性最高；③ 相比其他两组，CRA组的膜转运途径明显减少；④ 相比健康对照，CRA和CRC组中涉及细胞运动的通路显著增加；⑤ 基于口腔微生物标志物建立随机森林分类器模型，可区分出结直肠肿瘤组和健康对照组。

Human oral microbiome dysbiosis as a novel non-invasive biomarker in detection of colorectal cancer
09-18, doi: 10.7150/thno.49515

【主编评语】口腔微生物可能在结直肠癌的发生中起重要作用。来自复旦大学的马延磊、蔡国响、李心翔与团队在Theranostics发表最新研究，对比结直肠癌（CRC）患者、结直肠腺瘤（CRA）患者和健康志愿者的口腔微生物群，鉴定出口腔微生物标志物，可区分出结直肠肿瘤组和健康对照组。这项研究表明口腔微生物群失调与结直肠癌之间存在潜在的联系。（@Lexi）

北大团队：大肠癌基质细胞具有普遍基因组改变

Cancer Cell[IF:26.602]

① 对21例微卫星稳定结直肠癌（CRC）患者和6例无癌老人（NOR）的样本进行单细胞多组学测序；② 体细胞拷贝数改变（SCNAs）普遍存在于每一位CRC患者或NOR所有被检测的细胞中；③ 原位瘤中成纤维细胞表现出功能性转录组改变，且其SCNAs比例远高于邻近正常组织成纤维细胞；④ 7号染色体在肿瘤微环境成纤维细胞中富集，提示该细胞具有特异性克隆扩增过程；⑤ BGN、RCN3、TAGLN、MYL9和TPM2五个基因被确定为CRC较差预后的成纤维细胞特异性生物标志物。

Single-Cell Multiomics Sequencing Reveals Prevalent Genomic Alterations in Tumor Stromal Cells of Human Colorectal Cancer
10-22, doi: 10.1016/j.ccell.2020.09.015

【主编评语】肿瘤微环境（TME）中的基质细胞在多大程度上被结直肠癌（CRC）细胞转化尚不清楚。北京大学汤富酬和北医三院付卫与团队在Cancer Cell发表最新研究，为CRC和正常组织中成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞中体细胞拷贝数改变（SCNAs）的普遍性提供证据。肿瘤中非整倍体成纤维细胞的比例远高于正常组织，且成纤维细胞中7号染色体具有强大克隆扩张能力。（@Lexi）

第三军医大学：高脂饮食竟能抑制大肠癌腹膜转移？

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① 建立模拟腹膜转移的CRC小鼠模型，发现高脂饮食（HFD）可抑制癌细胞向脂肪组织转移，提高小鼠生存率；② HFD刺激脂肪组织巨噬细胞（ATMs）向M1样表型活化，并以TLR4依赖的方式增强ATM对癌细胞的吞噬能力；③ ATMs中TLR4-Cxcl10轴促进癌细胞转移的脂肪中T细胞募集和活化；④ 消融巨噬细胞、T细胞失活或阻断巨噬细胞TLR4-Cxcl10轴可抑制HFD对癌细胞转移的抑制作用；⑤ HFD和常规化疗药物（奥沙利铂或5-氟尿嘧啶）协同提高小鼠生存。

Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages
10-15, doi: 10.1038/s41392-020-00327-z

【主编评语】结直肠癌（CRC）的腹膜种植转移（PC）是终末期的恶性肿瘤，且没有有效策略来预防这种情况。来自重庆第三军医大学的缪洪明研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新研究，发现早期高脂饮食（HFD）的短期治疗可以抑制CRC的腹膜种植，这为CRC患者的临床管理提供新的思路。（@Lexi）

多吃红肉增加癌症风险？可能是Neu5Gc惹的祸

BMC Medicine[IF:6.782]

① 纳入19621名法国成年人，评估每日的Neu5Gc摄入量，并检测其中120名受试者的血清Neu5Gc抗体；② 高Neu5Gc饮食、性别及年龄可影响Neu5Gc抗体的特异性、水平及组成，但不影响其亲和力；③ 男性比女性摄入更多的Neu5Gc（多来自红肉），且有着更高的血清Neu5Gc抗体水平；④ 摄入更多来自红肉及牛奶中的Neu5Gc，与血清Neu5Gc抗体的特异性、水平增加及组成改变相关；⑤ 在摄入高Neu5Gc饮食的受试者中，血清Neu5Gc抗体的水平增加，且组成发生变化。

Association between Neu5Gc carbohydrate and serum antibodies against it provides the molecular link to cancer: French NutriNet-Santé study
09-23, doi: 10.1186/s12916-020-01721-8

【主编评语】摄入红肉及加工肉类与癌症（尤其是结直肠癌）风险增加相关。红肉中的Neu5Gc（一种唾液酸类型的碳水化合物）被摄入后可表现出免疫原性，诱导Neu5Gc抗体的产生，Neu5Gc抗体对Neu5Gc抗原表位的应答可能引发慢性炎症，在小鼠中可恶化结直肠癌。BMC Medicine上发表的一项队列研究结果，评估了近2万名法国成年人的饮食Neu5Gc摄入情况，并对其中120人的血清Neu5Gc抗体进行检测。结果发现，来自红肉及乳制品中的Neu5Gc摄入量与血清Neu5Gc抗体的水平、特异性及组成密切相关。另外，该研究还开发了一种名为Gcemic的指数，可用于评估特定食物中的Neu5Gc相对含量。（@szx）

Nature子刊：大肠癌预防和诊断的风险分层（观点）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 有效的结直肠癌（CRC）风险分层或提高患者依从性，提高对可能发展为进展期结直肠瘤的识别，提高医疗服务的效率和资源利用；② 当前CRC风险预测模型最常用的变量为年龄、性别、家族史和BMI，一些模型使用了遗传标记；③ 理想的风险预测模型应只包含与CRC风险密切相关且相互独立的因素，应具有表面有效性、易于使用、与标准会诊无缝配合、产生易于理解的结果；④ 但目前无足够证据表明，风险分层可在不同情况下提高临床效果和成本效益。

A risk-stratified approach to colorectal cancer prevention and diagnosis
10-16, doi: 10.1038/s41575-020-00368-3

【主编评语】近年来不断增加的内窥镜检查负担可能会使一些医疗服务不堪重负。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的观点文章描述了改善结直肠癌（CRC）预防和诊断的风险分层和决策的基本原理和方法。以英国为例讨论当前方法的局限性和面临的挑战，并讨论了新的风险生物标志物的使用。风险分层将有利于现有的医疗服务提供者和使用者，使有限的结肠镜检查资源得到更有效的利用。（@Lexi）

荧光纳米颗粒或助力结肠镜检测结直肠癌

Advanced Functional Materials[IF:16.836]

① 开发合成可生物降解的近红外荧光二氧化硅纳米颗粒（FSN），半衰期约2.7周，生物耐受性良好；② FSN用于辅助白光结肠镜检查，提高腺瘤检出率，甚至能检测小到0.5平方毫米的腺瘤，有高肿瘤-背景比；③ FSN和结肠镜联用可在Apc（Min/+）小鼠小肠中检测到腺瘤，增强Apc（Pirc/+）大鼠中大肠增生异常病变的检测；④ FSN可增强结肠镜对APC（1311/+）猪结直肠癌模型中异常增生性病变的检测，证明了FSN辅助结肠镜检测结直肠腺瘤的临床可行性和优点。

Biodegradable Fluorescent Nanoparticles for Endoscopic Detection of Colorectal Carcinogenesis
10-10, doi: 10.1002/adfm.201904992

【主编评语】结肠发育异常是非常具有临床意义的结直肠腺癌的前病变，早期和全面的结肠镜检测可为及时、微创干预预防恶性转化提供机会。Advanced Functional Materials近期发表的文章，开发出可生物降解的近红外荧光二氧化硅纳米颗粒（FSN），可辅助白光结肠镜检查，提高腺瘤检出率。由于类似尺寸或成分的纳米颗粒已经成功应用于临床，所以临床荧光/白光内窥镜系统具有可行性，或为高危患者早期结直肠癌的检测和预防提供帮助。（@爱的抉择）

Nature子刊：5-FU如何导致大肠癌复发？

Nature Communications[IF:12.121]

① 5-氟尿嘧啶（5-FU）通过p53促进WNT3转录，诱导ApcMin/+/Lgr5EGFP小鼠结直肠癌（CRC）中Lgr5+细胞的富集；② 5-FU通过p53诱导ApcMin/+/Lgr5EGFP小鼠、CRC患者来源肿瘤类器官和患者来源肿瘤细胞（PDCs）中WNT/β-连环素通路的激活；③ 5-FU诱导的CRC复发与WNT3诱导的癌症干细胞（CSCs）激活和富集密切相关，导致治疗后肿瘤复发；④ 抑制WNT可抑制5-FU诱导的CSCs激活，WNT抑制剂和5-FU联合治疗可有效抑制CSCs，并减少停药后肿瘤再生。

5-FU promotes stemness of colorectal cancer via p53-mediated WNT/β-catenin pathway activation
10-21, doi: 10.1038/s41467-020-19173-2

【主编评语】5-氟尿嘧啶（5-FU）是结直肠癌（CRC）的一线治疗方法。虽然5-FU最初能消除肿瘤肿块，但治疗后容易出现复发现象。发表在Nature Communications的研究揭示了p53作为关键介质，通过WNT/β-连环素通路介导5-FU诱导的癌症干细胞（CSC）激活。WNT抑制剂和5-FU联合或可改善目前以5-FU为基础的CRC治疗的不良结果。（@Lexi）

南京大学团队：大肠癌化疗耐药机制新发现

Molecular Therapy - Nucleic Acids[IF:7.032]

① 在奥沙利铂耐药的SW480细胞（SW480/OxR，TP53突变）中，LINC00460表达上调；② LINC00460主要分布在细胞质中，作为内源竞争RNA（ceRNA）与miR-149-5p/miR-150-5p互作；③ LINC00460通过与miR-149-5p/miR-150-5p竞争性结合，上调miRNA-靶标p53表达，从而促进细胞奥沙利铂耐药；④ LINC00460与p53突变体在SW480/OxR中形成正向反馈回路，使癌细胞对奥沙利铂耐药；⑤ LINC00460敲低可调节p53表达，从而使SW480/OxR对奥沙利敏感。

LINC00460-miR-149-5p/miR-150-5p-mutant p53 feedback loop promotes oxaliplatin resistance in colorectal cancer
10-14, doi: 10.1016/j.omtn.2020.10.018

【主编评语】奥沙利铂耐药是进展期结直肠癌（CRC）临床治疗的一大挑战。长链非编码RNAs（lncRNAs）作为重要的调控因子参与肿瘤的发生和进展，而它们在化疗耐药性中的潜在作用尚不清楚。来自南京大学的Chen Wang研究团队最新发表在Molecular Therapy - Nucleic Acids的研究揭示了LINC00460-miR-149-5p/miR-150-5p突变p53反馈回路在CRC奥沙利铂耐药中的作用机制，并为肿瘤化疗耐药性提供潜在的治疗靶点。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Unbroken，Lexi，szx，爱的抉择

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