胃肠病学和肝病学：2020年九大科学进展

这是《肠道产业》第 522 篇文章

2020 年科研界的脚步没有因为疫情而受到阻碍。Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 杂志近期重点回顾了 2020 年胃肠病学和肝病学领域的重大科学进展，发表 9 篇年度综述。今天，我们特别撰文进行简要报道。

    进展1：超越消化食物的肠道

大部分动物的肠道中有一个复杂的生物群落。其中的一些细菌产生的生物活性神经递质，可以参与调节宿主神经系统的活动和行为。然而这种微生物群-大脑信号的机制及其与生理间的具体关联在很大程度上是未知的，不过，2020 年的 3 项研究为我们从不同角度揭开了这其中的秘密。

第一故事与嗅觉有关。2020 年，Michael P O'Donnell 等人¹发现在秀丽隐杆线虫中，寄生于肠道的普罗威登斯菌（Providencia）产生的神经递质酪胺能被宿主酪胺 β-羟化酶转化为章鱼胺。而章鱼胺则可靶向 ASH 伤害感受性神经元上的 OCTR-1 章鱼胺受体，以调节厌恶性嗅觉反应。

这项研究证明肠道细菌产生的神经递质可模仿认知宿主分子的功能，从而操纵宿主的感官决定，促进双方共生。

第二个故事与味道有关。已知糖的味道是人类和其他动物最基本的感官感知之一，动物即使缺乏甜味受体，也可以对糖形成强烈的偏好，这表明有一种独立于味道的机制。

Hwei-Ee Tan 等人²证明迷走神经节和脑干中的神经元群可通过肠脑轴激活，从而产生对糖的偏好。具体地，肠道中的糖可以刺激迷走神经节中的神经元，向脑干中的神经发送信号，从而驱动对糖的偏好。这一研究揭示了对糖类偏好背后的新神经机制。

第三个故事关于睡眠。严重的睡眠损失可能是致命的，但这种致命性的原因尚不清楚。

Alexandra Vaccaro 等人³使用果蝇和小鼠实验表明，睡眠剥夺导致活性氧物种（ROS）在肠道的大量积累，并引发氧化应激反应。而口服抗氧化剂化合物或在肠道表达抗氧化酶以阻止 ROS 积累，并使果蝇在很少或没有睡眠的情况下拥有一个正常的寿命。

该研究表明，睡眠剥夺的果蝇和小鼠因肠道活性氧积累而死亡，补充褪黑素等抗氧化剂能延长寿命。

2020 年，我们对脑肠轴研究的兴趣更加浓厚。诸如“直觉（gut feeling）”、“跟着你的直觉走（go with your gut）”或“相信你的直觉（trust your gut）”之类的术语开始从口语演变为科学合理的说法。那么 2021 年，关于脑肠轴是否会有更多的发现呢？

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00393-2

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    进展2：肠道屏障与IBD

肠道上皮屏障功能的失调会引发多种疾病，如常见的炎症性肠病 IBD。2020 年 8 月 Turpin 等人⁴发表的一项前瞻性研究发现，肠道通透性的增加或与克罗恩病（CD）的发生发展有关。

同年另一篇研究⁵通过对数百名 IBD 患者的血清样本的分析，确定了一组抗菌抗体和特异性血清蛋白可有效预测 5 年内克罗恩病发生发展情况。

此外，2020 年进行的 2 项动物研究也值得一提，这两项研究确定了维持和潜在破坏肠道屏障完整性的新机制。

结肠中包含大量的微生物，同时也是负责吸收液体的主要器官，因此结肠粘膜必须严格调节液体的流入，以控制有毒代谢物的吸收。

2020 年 10 月发表在 Cell 上的一篇小鼠研究⁶发现远端结肠上皮下的巨噬细胞会通过向肠上皮细胞中插入“气球样”突起（BLP）来吸收液体。在没有巨噬细胞或 BLP 的情况下，上皮细胞会不断吸收含有真菌毒素的液体，导致其死亡，并丧失上皮屏障的完整性。

另一篇来自以色列魏茨曼科学研究所 Eran Elinav 团队和 Hagit Shapiro 团队的研究发现⁷，饮食组成和进食节律可通过调节小肠微生物组的周期性变化，影响小肠上皮细胞（SIEC）中的 MHCII 表达的昼夜震荡，从而影响小肠的 IL-10 分泌及上皮屏障功能的节律。而破坏饮食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障轴的节律会导致小鼠克罗恩病样肠炎恶化。

总之，2020 年的临床研究和小鼠研究共同强调了微生物、饮食和免疫等因素对肠道屏障功能的调控和对 IBD 的影响，为 IBD 治疗和预防策略提供了新思路。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00399-w

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    进展3：乳糜泻影响全身健康

乳糜泻是一种全身性自身免疫性疾病，2020 年的许多研究将有助于制定更好的乳糜泻治疗策略。

关于乳糜泻患者脑损伤的存在和流行性一直存在争论。2020 年 Nigel Hoggard 团队⁸发现与对照组个体相比，乳糜泻患者存有认知缺陷的迹象，并且往往有焦虑、抑郁、自残的表现。

除此之外，乳糜泻患者的死亡风险可能更高。2020 年发表在 JAMA 杂志中的一项研究分析发现⁹，尽管乳糜泻的诊断和治疗有所改善，但与对照组人群相比，乳糜泻仍与死亡风险增加有关，而且增加的风险在确诊后的 10 年后仍然存在。死亡风险尤其与癌症、心血管和呼吸系统疾病有关。

而 Allan Linneberg 团队发表在 The American Journal of Gastroenterology 上的一篇研究进一步发现¹⁰，未被诊断的乳糜泻与癌症总体风险增加相关，不仅包括胃肠癌，还包括肠道外癌症如子宫癌、乳腺癌、头颈癌等。

2020 年的研究表明乳糜泻不仅可能导致严重的长期健康后果，还可能对胃肠道之外的部位产生影响，需要进一步探究。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00387-0

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    进展4：细菌与宿主健康的因果关系

肠道微生物被证明与疾病存在相关性，但是具体的因果关系却是模糊的。2020 年，许多研究开始利用培养学方法来建立关键细菌与癌症和代谢性疾病间的因果机制。这表明，微生物组研究已慢慢从关联性转向因果性。

2020 年 Nature 上的一篇报道证明了从人类结直肠癌（CRC）组织中分离出的一株会产生基因毒性 colibactin 的大肠杆菌可诱导肠道类器官产生与CRC患者相似的突变标志¹¹。

该研究首次从基因突变特征的角度为这类大肠杆菌与大肠癌之间的因果性关联，提供了直接的支持性证据，为防治大肠癌提供了新的参考信息。

但也有研究发现微生物可能具有抗肿瘤作用。如 2020 年 Nature Microbiology 上发表的一篇文章发现¹²，结直肠癌小鼠模型中发现的 Faecalibaculum rodentium PB1 菌株可通过释放短链脂肪酸在体外抑制肿瘤细胞的生长。并且在人体中鉴定出具有类似效果的细菌 Holdemanella biformis。

肠道微生物菌群产生的内毒素与人类非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）有关，但具体的致病菌及其分子机制仍难以确定。在 mBio 上发表的一篇研究引起广泛关注¹³。

作者从病态肥胖的重度脂肪肝志愿者肠道中筛选到包括阴沟肠杆菌 B29 在内的 3 株过度生长的产内毒素（LPS）致病菌株，通过细菌和无菌小鼠的遗传操作实验，证明了 LPS-TLR4 的互作是阴沟肠杆菌 B29 引发肥胖相关表型的关键性分子事件。

2021 年，我们需要新的方法来研究微生物组，鉴定微生物与宿主健康之间的关键关联，引导我们找到正确的候选细菌，并进一步探究其背后的因果机制。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00400-6

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    进展5：肠道类器官的应用

2020 年，三项使用肠道类器官的研究加强了我们在胃肠道炎症和传染病上的了解。

Nanki 等人¹⁴利用结肠类器官分析了溃疡性结肠炎（UC）上皮的体细胞突变，发现 IL-17 信号通路相关基因突变显著积累，包括 NFKBIZ、ZC3H12A 和 PIGR 等。

而另一项相关的研究也于 2020 年发表¹⁵，研究发现 UC 中腹肌的 NFKBIZ 突变或具有抗癌作用。

Pleguezuelos-Manzano 等人¹¹展示了如何使用类器官来探究肠道微生物群在 CRC 中的作用。作者通过健康肠道类器官证明了基因毒性大肠杆菌产生的 colibactin 会造成特定模式的 DNA 损伤，从而引发 CRC。

新冠病毒（SARS-CoV-2）的感染研究也应用了类器官。Zhou 等人¹⁶发现 SARS-CoV-2 病毒可感染人和蝙蝠肠道类器官，并在其中定殖和复制，表明人类肠道可能是 SARS-CoV-2 的传播途径之一。

除了这三项突出的研究外，2020 年的其他几项研究也报告了令人振奋的基于类器官的研究成果，包括使用生物反应器对支架引导的功能性肠道进行的生物工程¹⁷和芯片上的类器官¹⁸。在未来几年，如何进一步利用肠道类器官来解决更复杂的生物学问题，如组织再生和免疫微环境，将是非常有趣的。

更多相关内容，欢迎阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00391-4

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    进展6：丙型肝炎的消除

2020 年除了冠状病毒病（COVID-19），丙型肝炎病毒（HCV）的消除也该被铭记。这一年诺贝尔生理学或医学奖授予 Harvey J. Alter, Michael Houghton 和 Charles M. Rice ¹⁹，以肯定他们在对抗 HCV 上的重要贡献。

埃及的大规模国家丙型肝炎筛查和治疗方案表明，在具有高流行率的中低收入国家中，消除丙型肝炎是可行的。在《新英格兰医学杂志》特别报告中²¹，概述了埃及丙肝病毒消除方案的关键内容。

直接接种抗病毒药物是消除丙型肝炎病毒（HCV）感染的最佳方案，但仍存在许多障碍。其中一个障碍是，在许多国家/地区，高度边缘化的个人无法被触及。因此需要有创新策略，加强筛查和护理与所谓的“难以接触”人群的联系。

2020 年苏格兰的一项研究表明²²，药房主导的护理模式加强了丙肝病毒筛查，而这与护理和成功的治疗密切相关。

此外，其他研究也有很大的贡献，如揭示 DAA 疗法预防丙肝病毒传播的能力的研究。北美阿片类药物流行病的升级导致越来越多的潜在器官捐献者感染丙肝病毒²³。随着这项高度创新研究的发现，将丙肝病毒感染器官移植到没有丙肝病毒感染的接受者中的伦理问题应减少。

新的一年里，我们必须继续建立广泛的公共卫生战略，提高感染丙肝病毒患者和边缘化人群获得护理的机会。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00392-3

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图.埃及 HCV 的护理

    进展7：肝癌新疗法

2020 年，联合治疗将肝癌（HCC）的全身治疗效果推至前所未有的高位，为未来进一步改进、高效治疗 HCC 提供了坚实的基础。

Richard S Finn 等人³¹发表的最新的 3 期临床实验结果发现，相比索拉非尼，阿特珠单抗（抗 PD-L1 单克隆抗体）和贝伐珠单抗（抗 VEGF 单克隆抗体）可显著延长不可切除 HCC 患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），将成为晚期 HCC 一线疗法。

此外，Richard S Finn 等人³²报道了仓伐替尼+帕博利珠单抗（一种抗 PD-1 抗体）在不可切除的 HCC（uHCC）中的 Ib 期研究结果，发现仓伐替尼+帕博利珠单抗对 HCC 的疗效可能优于阿特珠单抗+贝伐珠单抗。

Thomas Yau 等人³³在晚期 HCC 患者的研究中发现，纳武单抗+伊匹单抗的组合可能会提供与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相似的疗效。

2020 年的这些临床研究将进一步推动人类战胜肝癌的步伐。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00405-1

    进展8：对抗胰腺癌的战争

2020 年，胰腺导管腺癌（PDAC）研究取得了 3 个重要进展：危险因素、耐药性和肿瘤复发。研究阐明了肥胖引发 PDAC 的病理生理学，揭开了耐药性的新机制，并在人体样本中揭示了治疗压力下复发 PDAC 的遗传进化特征。

肥胖是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要可改变危险因素，但肥胖如何导致 PDAC 进展尚不清楚。Katherine Minjee Chung 等人²⁸揭示了 β 细胞可通过 CCK 依赖性信号通路，重塑肠促胰酶肽分泌相关的内分泌-外分泌轴，从而驱动肥胖介导的胰腺导管腺癌（PDAC）进展，通过减重干预或可抑制上述过程。

由于只有小部分患者对癌症免疫治疗有反应，因此需要更好地了解整个肿瘤微环境。Claudia X Dominguez 等人³⁴通过单细胞测序，在动物模型中展示了胰腺导管腺癌（PDAC）发展期间的成纤维细胞转录组变化，鉴定出了一种新的癌症相关成纤维细胞标志物——LCCR15。

为了确定治疗复发性胰腺癌的新机会，Hitomi Sakamoto 等人³⁵对原发性癌症和胰腺内复发或远距离转移癌症进行了比较，发现原发及复发的 PDAC 肿瘤存在较高异质性，包括可能激活 MAPK–ERK、PI3K–AKT–MTOR 等信号通路的突变。

尽管 2020 年 PDAC 领域取得了重大进展，但要将上述发现转化为 PDAC 患者的治疗手段，还需要做更多的工作。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00410-4

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    进展9：非酒精性脂肪肝的再飞跃

2020 年，非酒精性脂肪肝（NAFLD）机制、诊断和治疗取得了重大进展。主要发展包括确定细胞和组织特征，为病理生理学提供新见解；非侵入性诊断的进步；以及一项 3 期临床中期结果证明了候选药物可改善肝纤维化。

早期疾病诊断是有效治疗疾病的关键。人类活检组织病理学分析是诊断组织变化的黄金标准。然而这种方法的分辨率较低，忽略了功能改变导致的三维结构变化。因此使用多参数分析和治疗技术的高清晰度（High-definition）医学正在成为一种综合方法，用于分析和恢复个人的健康。

Segovia-Miranda 等人³⁶通过一种人类肝脏组织空间 3D 模型，定量识别细胞和组织的多种特征，进一步确定了 NASH 的疾病进展和病理生理学过程。

识别出哪些非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者有更大的肝硬化进展风险，以及哪些患者是临床试验和新兴药物疗法的最佳候选者对于治疗 NASH 而言非常重要。

Newsome 等人³⁷开发了一种结合肝纤维化扫描和天冬氨酸转氨酶的无创诊断方法——FibroScan-AST （FAST），该方法可提高进展性 NASH 的鉴别准确度，减少肝活检次数。

随着 NASH 的临床负担越来越明显，开发有效治疗也面临挑战。Zobair M Younossi 团队³⁸对正在进行的多中心、随机、安慰剂对照的 III 期试验进行了评估，发现奥贝胆酸（OCA）——一种有效且选择性的 FXR 激动剂可剂量依赖性地改善肝纤维化，或可带来临床效益。

上述三项研究都对这个复杂的领域做出了贡献，无论是用新的工具来促进临床研究，更好地定义疾病机制和疗效终点，还是使我们向新的治疗方法更近一步。我们现在必须进一步验证这些发现，继续致力于改善 NAFLD/NASH 患者的预后。

更多相关内容，请阅读：https://www.nature.com/articles/s41575-020-00406-0

参考文献：

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1.O'Donnell, M.P., et al., A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour. Nature, 2020. 583(7816): p. 415-420.

2.Tan, H.E., et al., The gut-brain axis mediates sugar preference. Nature, 2020. 580(7804): p. 511-516.

3.Vaccaro, A., et al., Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell, 2020. 181(6): p. 1307-1328.e15.

4.Turpin, W., et al., Increased Intestinal Permeability Is Associated With Later Development of Crohn's Disease. Gastroenterology, 2020. 159(6): p. 2092-2100.e5.

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作者｜拍了花宝贝、617

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