朱书等PNAS突破：肠道RNA解旋酶低，抑菌抗炎力弱 | 热心肠日报

今天是第1716期日报。

中科大朱书等：RNA解旋酶Dhx15在肠道抗菌防御中发挥重要作用

PNAS[IF:9.412]

① 肠道上皮细胞特异性敲除Dhx15的小鼠对鼠柠檬酸杆菌的易感性增加，且肠道上皮细胞中的α-防御素表达降低；② 机制上，Dhx15可通过Wnt信号通路依赖性方式，以诱导α-防御素的表达；③ 肠道上皮细胞特异性敲除Dhx15可诱导肠道菌群失调，并恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，且可诱导自发性回肠炎；④ 潘氏细胞特异性敲除Dhx15可诱导小鼠产生相似的表型；⑤ 溃疡性结肠炎患者的肠道Dhx15表达显著低于健康对照。

The RNA helicase Dhx15 mediates Wnt-induced antimicrobial protein expression in Paneth cells
01-22, doi: 10.1073/pnas.2017432118

【主编评语】RNA解旋酶在多种生物过程中发挥重要作用，包括RNA剪接及编辑。近期研究发现，RNA解旋酶在针对病毒的免疫应答中可作为病毒RNA感受器或免疫信号适配器。但RNA解旋酶在抗细菌防御中的作用尚未明确。中国科技大学的朱书团队、上海交通大学的李华兵团队及新桥医院的杨桦团队在PNAS上发表的一项最新研究，揭示了RNA解旋酶Dhx15在Wnt信号诱导的α-防御素表达中是不可或缺的，肠道上皮细胞或潘氏细胞特异性缺失Dhx15可引起小鼠的肠道菌群失调，恶化DSS诱导的结肠炎，并诱导自发性回肠炎。另外，在溃疡性结肠炎患者的肠道活检样本中，Dhx15的表达显著低于健康人。（@szx）

Microbiome：严志祥等深挖IBD肠道菌群蛋白酶解特征

Microbiome[IF:11.607]

① 开发以半胰蛋白酶解肽为核心的宏蛋白质组挖掘方法，分析IBD和健康人的623个宏蛋白质组数据，揭示出肠道微生物蛋白酶解特征在IBD中的变化；② IBD菌群功能变化主要涉及碳水化合物运输和代谢、氧化应激、细胞运动、蛋白质合成和成熟；③ IBD菌群蛋白酶解特征的改变主要发生在回肠末端（克罗恩病）和降结肠（溃结）；④ 菌群蛋白酶解模式与β多样性低度相关、与微生物的蛋白酶和分子伴侣有一定关联、与宿主蛋白酶抑制剂和免疫球蛋白负相关。

A semi-tryptic peptide centric metaproteomic mining approach and its potential utility in capturing signatures of gut microbial proteolysis
01-12, doi: 10.1186/s40168-020-00967-x

【主编评语】蛋白酶解调控能通过快速降解错误折叠蛋白和激活调节蛋白，使得肠道微生物快速响应肠道环境的动态变化。在常规的宏蛋白质组学数据分析中通常不会纳入半胰蛋白酶解肽，然而这些肽主要源于内源性的蛋白酶解作用，可以为研究肠道菌群的特征和变化提供一个独到的视角。中山大学附属第五医院严志祥、单鸿、李啸峰和澳门大学燕茹与研究团队，近期在Microbiome发表文章，报道了一种以半胰蛋白酶解肽为核心的宏蛋白质组挖掘方法，采用综合的宏数据库、两步多引擎数据库搜索和高分辨率质谱数据集，可以分析人肠道菌群的蛋白酶解特征。该研究以炎症性肠病（IBD）为例，首次从公共数据集中发掘肠道菌群的蛋白酶解特征，在微生物种类和蛋白丰度之外提供了IBD菌群变化的另一个层面的信息。该方法可用于研究宿主-菌群互作的调控，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

Nature子刊：一种菌群代谢物通过肠-肺轴缓解气道炎症

Nature Immunology[IF:20.479]

① MD4小鼠是一种抗体库有限的动物模型，能抵抗过敏性气道疾病，同笼试验表明这与其菌群的保护作用有关；② MD4小鼠的肠道菌群组成和功能发生改变，有很强的代谢L-酪氨酸的能力，使得生成的对甲酚硫酸酯（PCS）增加；③ 补充L-酪氨酸或PCS能减轻哮喘模型小鼠的气道炎症反应；④ 机制上，PCS能通过解耦连EGFR和TLR4信号，选择性地抑制肺上皮细胞生成趋化因子CCL20，从而减少树突细胞活化，发挥抗气道炎症的作用。

Microbial metabolism of L-tyrosine protects against allergic airway inflammation
01-25, doi: 10.1038/s41590-020-00856-3

【主编评语】肠道菌群可以通过肠-肺轴途径，影响个体对哮喘等过敏性气道疾病的易感性。Nature Immunology发表的一项最新研究，使用一种抗体库受限的小鼠模型，鉴定出一种由宿主抗体与微生物互作塑造的肠道菌群变化，使得L-酪氨酸的菌群代谢产物——对甲酚硫酸酯在小鼠体内富集，从而保护小鼠免抵抗哮喘等过敏性气道炎症。（@mildbreeze）

中山三院：肠道菌群可参与动脉硬化性脑小血管病的发病

Science Advances[IF:13.116]

① aCSVD患者的肠道菌群多样性增加，菌群组成显著不同于健康对照；② aCSVD患者的肠道菌群变化与神经影像学标志物及MoCA评分（用于评估认知功能）相关，并与炎症相关慢性衰老的速率增加相关；③ 在体外共培养中，aCSVD患者的肠道菌群可增加人及小鼠的原代中性粒细胞产生的IL-17A；④ aCSVD患者的粪便细菌提取物可通过激活RORγt信号，增加中性粒细胞的IL-17A表达。

Gut microbiota from patients with arteriosclerotic CSVD induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt
01-22, doi: 10.1126/sciadv.abe4827

【主编评语】动脉硬化性脑小血管病（aCSVD）是老年人中的高发疾病，发病机制尚未完全明确。中山大学附属第三医院的陆正齐团队与项鹏团队在Science Advances上发表的一项最新研究，发现aCSVD患者的肠道菌群多样性及组成均发生显著变化，且菌群变化与神经影像学及认知功能量表评分相关。在体外，aCSVD患者的菌群或细菌提取物可通过激活RORγt信号，增加中性粒细胞的IL-17A表达。该研究结果提示，菌群-肠-脑-免疫轴在aCSVD的发病机制中起到重要作用。（@szx）

仁济医院：Synbindin抑制结肠炎的机制

Gut[IF:19.819]

① Synbindin的杂合缺失通过肠道菌群依赖性方式，恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② 髓系细胞（而非肠道上皮细胞）特异性敲除synbindin可重现上述表型；③ 缺失synbindin的巨噬细胞在LPS或具核梭杆菌的刺激下，表现出促炎基因表达异常及TLR4信号过度激活；④ 结肠炎小鼠和活动期IBD患者的肠粘膜巨噬细胞和循环单核细胞中的synbindin显著增加；⑤ 机制上，synbindin与Rab7b共定位并直接互作，以调控TLR4的核内体降解途径，从而终止信号传递。

Synbindin restrains proinflammatory macrophage activation against microbiota and mucosal inflammation during colitis
01-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321094

【主编评语】Synbindin参与囊泡运输中的锚定（tether）步骤，是锚定复合物中的核心亚基。Rab7b介导了配体-TLR4复合物的核内体转运及溶酶体靶向过程，促进信号终止。Rab7b的缺失可抑制TLR4降解，从而促进促炎巨噬细胞的活化。仁济医院的徐安涛与艾罗燕等在Gut上发表的一项最新研究，发现髓系细胞（而非肠道上皮细胞）中的synbindin缺失可促进巨噬细胞的促炎表型，从而以菌群依赖性方式，恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。另外，在IBD患者及结肠炎小鼠模型中，均可观察到肠粘膜巨噬细胞及循环单核细胞中的synbindin表达增加。该研究结果提示，synbindin在TLR4信号的调节中起关键作用，从而抑制在菌群刺激下的促炎巨噬细胞活化。（@szx）

国内团队：USP16调控IKKβ底物特异性识别，促进IBD

Science Advances[IF:13.116]

① IKKβ底物p105的过度激活与Nfkb1缺陷小鼠发生炎症性肠病（IBD）密切相关；② 炎症期间，IKKβ在238位赖氨酸的泛素化显著增加，进而抑制了其磷酸化p105的能力；③ USP16选择性与IKKβ、IKKα互作；④ USP16作为去泛素化酶调控IKKβ泛素化水平，选择性促进p105的磷酸化，而不影响p65、IκBα磷酸化；⑤ USP16对于诱导典型的NF-κB靶向基因是必需的；⑥ IBD患者的结肠巨噬细胞中USP16高表达，髓系细胞条件性敲除USP16显著降低小鼠IBD的严重程度。

Substrate-specific recognition of IKKs mediated by USP16 facilitates autoimmune inflammation
01-13, doi: 10.1126/sciadv.abc4009

【主编评语】经典的NF-κB通路在各种免疫反应和炎症性疾病中起重要作用，其中关键激酶IKKβ通过选择性识别下游底物p105、p65和IκBα等参与多种病理和生理过程。浙江大学的靳津和东南大学的Yi-yuan Li合作在Science Advances发表文章，发现USP16作为去泛素化酶调控IKKβ，直接影响IKKβ对p105的磷酸化，调控IKKβ对下游底物的选择性。同时发现炎症性肠病患者的结肠巨噬细胞中高表达USP16，髓系细胞特异性敲除可显著降低IBD的发生。（@爱的抉择）

中山七院：ASB1在肠道炎症应答中的调控机制

PNAS[IF:9.412]

① ASB1通过增强TAB2的稳定性及其下游信号通路，参与炎症反应的正向调控；② ASB1缺失可保护小鼠免受鼠伤寒沙门氏菌或LPS诱导的感染性休克，并增加小鼠的存活率；③ 在DSS诱导下，ASB1缺陷小鼠表现出较轻的严重结肠炎及肠道炎症；④ 机制上，不同于ASB家族蛋白中的其它成员对蛋白降解的诱导作用，ASB1与TAB2结合抑制K48连接的多泛素化，在细胞因子和LPS刺激下促进TAB2的稳定性。

An unconventional role of an ASB family protein in NF-κB activation and inflammatory response during microbial infection and colitis
01-11, doi: 10.1073/pnas.2015416118

【主编评语】NF-κB介导的信号通路在炎症、先天性及适应性免疫应答中起到重要调控作用。中山大学附属第七医院的郭德银团队在PNAS上发表的一项最新研究，发现ASB1缺失可在小鼠的结肠炎中起到保护性作用。机制上，与ASB2、ASB3等其它ASB家族蛋白的诱导蛋白降解作用不同，ASB1可通过稳定TAB2，从而促进NF-κB及MAPK信号通路的活化。（@szx）

NTPDase8通过抑制P2Y6受体活化缓解小鼠肠道炎症

Gut[IF:19.819]

① 在小鼠结肠中，NTPDase8是主要的核苷酸水解酶；② 相比于野生型小鼠，NTPDase8敲除小鼠在DSS诱导下，表现出更严重的组织学损伤、免疫细胞浸润、细胞凋亡及促炎因子表达的增加；③ P2Y6是结肠上皮细胞中表达的主要P2Y受体，P2Y6的缺失可在DSS诱导的结肠炎中起保护作用；④ 每日直肠内注射P2Y6拮抗剂，可通过剂量依赖性方式抑制DSS诱导的肠道炎症；⑤ 在人原代肠道上皮细胞中，也可观察到NTPDase8及P2Y6的表达。

NTPDase8 protects mice from intestinal inflammation by limiting P2Y6 receptor activation: identification of a new pathway of inflammation for the potential treatment of IBD
01-15, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320937

【主编评语】核苷酸可通过结合P2受体激活炎症应答。NTPDase8作为一种外切核苷酸酶，可水解P2受体的配体。Gut上发表的一项最新研究，发现NTPDase8的缺失可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，而P2Y6受体的缺失或P2Y6拮抗剂可在DSS诱导的结肠炎中起保护作用，提示NTPDase8可通过抑制P2Y6的激活，缓解小鼠的肠道炎症。该研究结果为IBD的治疗提供了新的策略。（@szx）

NOD2缺失促进克罗恩病发生发展的机制

Nature Communications[IF:12.121]

① 相比于健康人及无NOD2的克罗恩病患者，NOD2突变的克罗恩病患者表现出SIgA逆向转运的增加；② 在小鼠中，NOD2缺失也可促进SIgA的逆向转运，机制上，NOD2通过下调Dectin-1及Siglec-5（参与逆向转运的受体）的表达，从而抑制M细胞的IgA转运；③ 在鼠伤寒沙门氏菌诱导的结肠炎小鼠模型中，NOD2的缺失可促进SIgA-沙门氏菌复合物的肠道转运，从而恶化小鼠的结肠炎。

NOD2 deficiency increases retrograde transport of secretory IgA complexes in Crohn’s disease
01-11, doi: 10.1038/s41467-020-20348-0

【主编评语】肠道M细胞是分泌型IgA（SIgA）-病原体复合物进入肠道相关淋巴组织的主要通道，对SIgA/共生菌群复合物的摄取对于粘膜适应性免疫的激活十分重要。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者及克罗恩病小鼠模型中，NOD2的突变或缺失可促进SIgA的逆向转运，从而增加通过M细胞进入肠道相关淋巴组织的SIgA-病原体复合物，导致结肠炎的恶化。机制上，NOD2可下调M细胞中参与逆向转运的受体（Dectin-1及Siglec-5）的表达。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，mildbreeze，吴芹，爱的抉择

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