JAMA巨献：说透克罗恩病 | 热心肠日报

今天是第1710期日报。

JAMA：一文读懂克罗恩病的管理（综述）

JAMA[IF:45.54]

① 克罗恩病的主要症状包括：疲劳、发热、腹痛、腹泻、体重降低，部分患者可发生关节炎、葡萄膜炎等肠外症状；② 克罗恩病的诊断需要综合病史、实验室检测、影像、内镜、组织学等手段，并需对患者进行风险分级；③ 克罗恩病治疗的诱导阶段通常使用类固醇激素以诱导快速的临床缓解，维持阶段的治疗药物包括5-氨基水杨酸、免疫调节剂、抗TNF-α药物、α4β7整合素单抗、IL-12/23单抗等；④ 患者应戒烟、定期接受结肠镜检查、接种合适的疫苗。

Management of Crohn Disease - A Review
01-05, doi: 10.1001/jama.2020.18936

【主编评语】JAMA上发表的一篇综述文章，概述了克罗恩病的流行病学数据、发病机制、临床表现及诊断方法，并从疾病缓解的诱导与维持、治疗期间的监测、治疗相关的不良事件、针对治疗相关不良反应的管理、营养饮食干预、情感关怀等方面，重点介绍了克罗恩病的管理。（@szx）

英夫利昔单抗一线治疗儿童克罗恩病优于传统疗法

Gut[IF:19.819]

① 100名新确诊的克罗恩病患儿随机均分为2组，在口服咪唑硫嘌呤的同时，FL-IFX组在第0、2、6、14、22周分别接受5mg/kg的IFX静脉注射，对照组采用EEN或口服泼尼松龙；② 在第10周，FL-IFX组患儿的临床缓解率及内镜缓解率均显著高于对照组患儿（59% vs. 34%，59% vs. 17%）；③ 在第52周，两组之间的临床缓解率无显著差异，但FL-IFX组患儿达到仅需咪唑硫嘌呤单药治疗的临床缓解，而无需治疗升级的比例为41%，显著高于对照组的15%。

First-line treatment with infliximab versus conventional treatment in children with newly diagnosed moderate-to-severe Crohn’s disease: an open-label multicentre randomised controlled trial
2020-12-31, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322339

【主编评语】在新确诊的中重度克罗恩病患儿中，通常在全肠内营养（EEN）、皮质类固醇或免疫调节剂治疗失败后再使用英夫利昔单抗（IFX）治疗。来自Gut上发表的一项随机对照试验结果，对比了IFX与传统疗法（EEN或皮质类固醇）治疗新确诊克罗恩病患儿的效果，发现IFX可更有效地使患者达到短期的临床缓解及内镜缓解，并可维持在咪唑硫嘌呤单药治疗下的长期临床缓解。（@szx）

张婷、刘占举等：肠道菌群组成及代谢影响英夫利昔单抗对儿童克罗恩病的疗效

Gut Microbes[IF:7.74]

① 纳入29名CD患儿及20名健康儿童，患儿的粪便菌群中，粪杆菌属等SCFA产生菌的丰度较低，且粪便SCFA水平降低，非结合胆汁酸水平降低；② IFX治疗使CD患儿粪便中的BSH产生菌富集，从而导致结合胆汁酸水平降低、非结合胆汁酸水平升高，非结合/结合胆汁酸的比例升高；③ 对IFX治疗的持续应答与治疗前较高的甲基杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、葡萄球菌属及链球菌属丰度，及较高的粪便L-天冬氨酸、亚油酸和L-乳酸浓度相关。

Microbial and metabolic features associated with outcome of infliximab therapy in pediatric Crohn’s disease
01-11, doi: 10.1080/19490976.2020.1865708

【主编评语】上海市儿童医院的张婷团队、于广军团队及上海市第十人民医院的刘占举团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现克罗恩病（CD）患儿肠道菌群中的短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少，且粪便中的SCFA及非结合胆汁酸的水平降低，而英夫利昔单抗（IFX）治疗可通过富集SCFA和胆盐水解酶（BSH）产生菌，从而抑制炎症，并恢复胆汁酸代谢。另外，该研究鉴定出了与对IFX治疗持续应答相关的特定菌属及粪便代谢产物。（@szx）

Cell：过敏免疫——食物的试错系统？（前沿观点）

Cell[IF:38.637]

① 生物性食品管控对食物各成分通过相对丰度进行正负评分，量化定义其质量。与食物过敏反应是并行系统，但阈值高低不同；② 食品质量管控包含感应器数据收集、贴标签-管理中心整合-效应器处理。免疫系统参与其中各环节；③ 过敏免疫对有毒性的食物抗原或建立过敏防御，或产生病理性过敏反应；④ 食物过敏增多可能与环境变化与人类进化不匹配有关；⑤ 过敏免疫可能存在“关联犯罪” 机制，倾向于发生“假阳性”，安全性重于浪费食物的成本。

Food allergy as a biological food quality control system
01-14, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.007

【主编评语】著名免疫学家Medzhitov作为通讯作者在Cell发表的前沿观点文章，从全新的角度衡量、解读、定义食物抗原、过敏免疫的系统、分类、机制和生理意义。提出将过敏免疫反应作为嗅觉、味觉和肠道化学感应外的第四大食物评控系统。2021伊始必读文章。（@solo）

双胞胎研究：食物过敏与肠菌和代谢物有关

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 纳入18对双胞胎，5对为双方均食物过敏，13对为一方过敏另一方不过敏，分析粪便菌群和代谢物；② 含64个细菌OTU和97种代谢物在健康和食物过敏个体之间存在差异；③ 健康个体中富集的差异性OTU大部分来自梭菌纲，并富集了甘油二酯（DAG）等代谢物途径（DAG是脂质第二信使，参与支持甘油脂生物合成和调节蛋白激酶C的多个信号级联）；④ 健康个体中富集的粪考拉杆菌与DAG和生物素代谢增加相关，布氏瘤胃球菌与脂肪酸、氨基酸和固醇代谢相关。

Fecal microbiome and metabolome differ in healthy and food-allergic twins
01-19, doi: 10.1172/JCI141935

【主编评语】Journal of Clinical Investigation发表的一项最新研究，通过分析在食物过敏上有差异的双胞胎的肠道菌群和粪便代谢组，鉴定出对食物过敏有潜在保护作用的肠道细菌。（@mildbreeze）

IBD治疗新靶点：MRGPRX2介导的肥大细胞反应

Gastroenterology[IF:17.373]

① 对UC队列进行基因组关联性分析，采集患者发炎组织、分离固有层细胞研究MRGPRX2的作用；② MRGPRX2（Asn62Ser）突变与UC发炎有关；③ MRGPRX2介导羧肽酶CPA3分泌，肾上腺髓质素ADM 上调，促进内源肽PAMP-1220产生；④ 体外实验显示MRGPRX2突变增加β-抑制蛋白招募、减少肌醇一磷酸累积，并促进pERK激活；⑤ IFNG或可激活肥大细胞MRGPRX2介导脱粒，促进ADM-CPA3-PAMP12-MRGPRX2炎症正反馈；⑥ 保护性Ser突变能够避免炎症，是潜在的UC治疗靶点。

Inflamed ulcerative colitis regions associated to MRGPRX2-mediated mast cell degranulation and cell activation modules, defining a new therapeutic target
01-06, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.076

【主编评语】Gastroenterology最新发表的文章，提出肥大细胞激活或可在溃疡性结肠炎（UC）病理中起重要作用。文章着重研究了MRGPRX2通路介导肥大细胞脱粒的分子调节机制，并提出新的治疗靶点。（@solo）

肠道巨噬细胞的功能异质性（综述）

Gut[IF:19.819]

① 肠道巨噬细胞不仅来源于循环单核细胞，也包括胚胎来源的自我维持细胞；② 不同功能亚群的肠道巨噬细胞在小肠或结肠占据不同生态位置，分布于血管、神经元、隐窝、派尔集合淋巴结、上皮等处；③ 固有层巨噬细胞吞噬细菌及饮食抗原以参与宿主防御，并在口服免疫耐受中发挥重要作用；④ 神经元相关巨噬细胞释放BMP2以促进肠蠕动，并参与调控肠道神经元的存活及稳态；⑤ 血管相关巨噬细胞调节血管完整性及通透性，并在结肠炎的起始中扮演关键角色。

Niche-specific functional heterogeneity of intestinal resident macrophages
2020-12-31, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323121

【主编评语】巨噬细胞对宿主防御及维持组织稳态至关重要，肠道巨噬细胞中包含多种功能异质性的亚群。来自Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了各种肠道巨噬细胞亚群的生态位及功能。（@szx）

Science子刊：CD4+ T细胞或介导坏死性小肠结肠炎的脑损伤

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 坏死性小肠结肠炎（NEC）患者和小鼠模型中，受损的脑中小胶质细胞激活和CD4+T淋巴细胞的浸润；② 抑制新生NEC小鼠脑中CD4+ T的内流，减轻炎症，防止髓鞘丢失；③ 将NEC小鼠肠道T细胞经脑室或腹腔移植到缺乏CD4+ T的Rag1 KO小鼠，导致脑损伤；④ 脑类器官培养发现，CD4+ T产生的IFN-γ诱导小胶质细胞激活和髓鞘丢失；⑤ 敲低NEC小鼠CD4+ T的IFN-γ表达，移植到Rag1 KO小鼠，不能诱发NEC相关脑损伤；⑥ TCR测序显示NEC小鼠脑源性和肠道T具有同源性。

Necrotizing enterocolitis induces T lymphocyte–mediated injury in the developing mammalian brain
01-06, doi: 10.1126/scitranslmed.aay6621

【主编评语】坏死性小肠结肠炎（NEC）可引起早产儿急性肠坏死，并伴有严重的神经损伤。NEC中，TLR4在肠上皮中被激活，且小胶质细胞激活和白质丢失是NEC相关脑损伤的特征，目前导致脑损伤的机制并不清楚。Science Translational Medicine近期发表的文章，发现NEC患者和小鼠模型中，肠道中CD4+ T细胞可内流入脑中，分泌的IFN-γ诱导小胶质细胞激活和髓鞘丢失，产生脑损伤，提示早期治疗NEC患儿的肠道炎症可以改善神经功能。（@爱的抉择）

抗生素或降低粪菌移植对坏死性小肠结肠炎的治疗效果

Gut Microbes[IF:7.74]

① 早产猪仔易发生坏死性小肠结肠炎（NEC），接受生理盐水、广谱抗生素（AB）、粪菌移植（FMT）和AB+FMT处理；② NEC中，AB保护胃和小肠，FMT主要保护结肠，而AB+FMT没有保护作用；③ AB和FMT对肠道菌群组成的影响较小，AB降低大肠菌和肠球菌之间物种多样性并增加其AB耐药性，可部分被FMT逆转；④ 肠内AB治疗减少小肠细菌的粘附和粘膜免疫细胞的密度，破坏血液淋巴细胞的动力学，干扰血液髓系细胞组成和抑制免疫功能，这些不能被FMT所逆转。

Enteral broad-spectrum antibiotics antagonize the effect of fecal microbiota transplantation in preterm pigs
2020-12-31, doi: 10.1080/19490976.2020.1849997

【主编评语】早产儿有多种疾病风险，包括坏死性小肠结肠炎（NEC），疑似NEC患者需接受静脉注射抗生素（AB）预防败血症。虽然肠内AB治疗能有效降低NEC风险，但由于可能产生AB耐药风险而较少使用。粪菌移植（FMT）在动物实验中显示对NEC具有保护作用，但AB和FMT之间的相互作用在新生儿中缺少研究。Gut Microbes近期发表的文章，研究了肠内静脉注射抗生素（AB）和直肠粪便菌群移植（FMT）联用对坏死性小肠结肠炎（NEC）的治疗效果，发现AB会拮抗FMT对NEC的治疗效果，FMT可部分逆转AB对肠道菌群的影响，但对AB造成免疫系统的发育失调没有效果。研究结果显示不建议新生儿中联合使用AB和FMT。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，吴芹，广西妇幼营养陈彬林，mildbreeze，波比，小圆儿，爱的抉择，白蓝木

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