Nature Reviews：2022年肠易激综合征研究三大进展

这是《肠道产业》第1216期

编者按

2022年发表的多篇研究进一步证实了肠道微环境的改变以及肠-脑互作在肠易激综合征（IBS）中的重要性，并为IBS患者提出了有效的新治疗方法。

今天，我们特别编译发表在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology杂志上关于IBS的年度回顾文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

关键要点

1

由肠道细菌产生的组胺可引起腹痛，因此，细菌来源的组胺是治疗肠易激综合征（IBS）腹痛症状的一个潜在治疗靶点。

2

在IBS初级护理中，基于智能手机应用程序的低FODMAP饮食干预方法的改善效果优于解痉剂，证实了其能够作为IBS初级护理的一线治疗方案

3

在一项为期8周的大型双盲、安慰剂对照临床试验中，一种容易获得的非处方药——肠凝胶（聚甲基硅氧烷多水合物）被证明可改善腹泻型IBS患者的腹痛和腹泻症状。

肠易激综合征

肠易激综合征（IBS）是最常见的肠-脑互动异常疾病（DGBI）之一，这类疾病先前被称为功能性胃肠道疾病。

目前，对于IBS的主要症状——腹痛和大便性状改变的病理生理机制尚不完全清楚，这为IBS患者制定有效的治疗方案带来了阻碍¹。随着IBS官方诊断标准——罗马IV标准的更新，新的术语“肠-脑互动异常疾病”被引入，充分反映了IBS的多种病理生理过程间的相关性，更体现出肠道和大脑之间的异常相互作用是该疾病的核心。

过去几年间，在不断探索IBS复杂的病理生理学的过程中，肠道微环境因素对IBS症状产生的重要性逐渐被揭示。这些研究进展直接导致了专门针对异常肠道微环境的新型治疗策略的诞生，包括抗生素、益生元、益生菌、合生元、胆汁酸结合剂、肠道吸附剂、粪菌移植、饮食干预等^{1, 2}。

肠道细菌如何诱发IBS腹痛

2022年发表的不少研究进一步加深了我们对肠道微环境在IBS中的重要性的认识，其中，有研究提出了新颖、有效的治疗方法，并加深了我们对肠道微生物与疼痛信号之间相互作用的理解。

关于IBS患者的横断面研究和纵向研究已经证实了IBS患者肠道微生物组组成和功能的改变^{3, 4}。然而，现有研究缺乏对肠道微生物组诱发腹痛和其他关键症状的潜在机制的深入探究，这限制了开发针对性治疗方案的可能性。

一项临床试验（n=40）表明，肠道微生物和组胺可能参与这一过程，试验发现，在限制可发酵碳水化合物（FODMAP，可发酵低聚糖、双糖、单糖、多元醇）摄入后，IBS患者腹痛得到缓解，而这可能与肠道微生物组的改变和尿液中组胺浓度的降低有关⁵。

2022年，De Palma等人发表了一项有趣的转化研究⁶，进一步拓展了他们此前临床观察的结果，在此前的研究中，他们评估了诱发组胺产生和内脏超敏的肠道微生物途径。而这项新研究则采用了向无菌小鼠定植来自IBS患者或健康个体的粪便微生物的策略。

通过一系列精细的体内和体外试验，研究人员证实，在他们的IBS小鼠模型中，肠道细菌产生的组胺会引发腹痛。此外，细菌产生的组胺会通过激活组胺4受体，吸引免疫肥大细胞向结肠积累。这些结果与前人研究一致，强调了肥大细胞和组胺在IBS和其他胃肠道疾病中与疼痛发作的相关性^{7, 8}。

此外，研究人员还确定了一种特定的肠道微生物，名为产气克雷伯氏菌（Klebsiella aerogenes），它可被视为组胺的“超级制造者”。

综上这些发现表明，细菌来源的组胺或产生组胺的细菌可能是IBS和其他肠-脑互动异常疾病腹痛症状的治疗靶点。

基于App的饮食干预如何缓解IBS

食物是肠道微环境的关键要素之一，对IBS患者尤为重要。在IBS的临床管理中²，经常建议患者调整饮食。然而，大多数专家建议的饮食调整策略都很复杂，需要多次咨询营养师，并且它们主要在接受二级或三级护理的特定患者群体中进行了测试。因此，这种饮食干预对在需要初级护理的大部分IBS患者中的普遍性和可行性尚不明晰。

（编者注：初级护理指咨询初级保健提供者，二级护理指看专科医生，三级护理指医院环境中的专业护理。）

因此，Carbone等人在基层医疗中对数百名IBS患者（n=470）进行了一项随机对照试验，在治疗期间，他们将基于智能手机应用程序（App）进行的自我管理低FODMAP饮食干预与常用的促肌肉解痉药（奥替溴铵）进行了比较⁹。试验包括8周的治疗期和24周的随访期。

结果显示，基于App的低FODMAP的饮食干预治疗效果优于解痉药，这一效果在8周的治疗期间和16周（但并非24周）的随访期间均很明显。该饮食干预App具有较高的应答率和依从性，并且在试验期间未检测到严重的不良事件以及体重减轻或营养不足的迹象。

这项研究强调了饮食干预在大量接受初级护理服务患者中的临床潜力和可行性。基于这些令人信服的发现，提供饮食干预建议的自我管理工具可被视为初级护理中的首要临床选择。未来应考虑在智能手机App中纳入其他类型的建议的可能性。此外，饮食干预的临床疗效也进一步确认了肠道微环境与IBS症状产生的相关性。

图. 肠道微环境和神经免疫相互作用对IBS和其他DGBI症状的产生具有重要意义²。

肠凝胶能否缓解IBS

另一种针对IBS肠道微环境异常的潜在方法是结合与胃肠道症状相关的“腹腔因子”。2022年的一项随机对照试验在腹泻型IBS患者（IBS-D, n=440）中对肠凝胶（聚甲基硅氧烷多水合物，一种隔绝有害分子的肠道吸附剂）进行了测试¹⁰。

此前已发现肠凝胶在治疗急性感染性腹泻中是安全有效的。在这项为期8周的试验中，肠凝胶在减轻IBS-D患者的腹痛和腹泻方面优于安慰剂治疗，需治疗数仅为8人。

该试验并未对这种肠凝胶在IBS-D中的作用机制进行具体评估，但据推测，结合和清除肠道中引起腹泻的分子，例如胆汁酸、细菌分解产物（例如，脂多糖）和免疫蛋白，是相关症状改善的可能机制。

尽管这里提出的症状改善现象背后的机制是推测性的，但是这项研究也间接支持了肠道微环境因素与IBS之间的相关性。而且这种产品还很安全，在许多国家的非处方柜台都可以买到。

综上，这3项发表于2022年的研究明确支持了肠道微环境与IBS症状的相关性，并加深了我们对IBS患者的病理生理机制和潜在治疗靶点的理解。未来的研究应继续确定IBS症状产生的相关途径，并为IBS患者确定更加具体的肠道微环境治疗靶点。

目前的研究结果也充分表明了IBS患者的未来将会更加光明，在不远的将来，定会出现更好的治疗和管理策略。

参考文献：

（滑动查看全部）1. Simrén, M. & Tack, J. New treatments and therapeutic targets for IBS and other functional bowel disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 589–605 (2018).2. Shanahan, F. & Quigley, E. M. M. Manipulation of the microbiota for treatment of IBS and IBD — challenges and controversies. Gastroenterology 146, 1554–1563 (2014).3. Mars, R. A. T. et al. Longitudinal multi-omics reveals subset-specific mechanisms underlying irritable bowel syndrome. Cell 183, 1137–1140 (2020).4. Mujagic, Z. et al. Integrated fecal microbiome–metabolome signatures reflect stress and serotonin metabolism in irritable bowel syndrome. Gut Microbes 14, 2063016 (2022).5. McIntosh, K. et al. FODMAPs alter symptoms and the metabolome of patients with IBS: a randomised controlled trial. Gut 66, 1241–1251 (2017).6. De Palma, G. et al. Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice. Sci. Transl Med. 14, eabj1895 (2022).7. Barbara, G. et al. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 132, 26–37 (2007).8. Deiteren, A. et al. Histamine H4 and H1 receptors contribute to postinflammatory visceral hypersensitivity. Gut 63, 1873–1882 (2014).9. Carbone, F. et al. Diet or medication in primary care patients with IBS: the DOMINO study - a randomised trial supported by the Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE Trials Programme) and the Rome Foundation Research Institute. Gut 71, 2226–2232 (2022).10. Howell, C. A. et al. Double-blinded randomised placebo controlled trial of enterosgel (polymethylsiloxane polyhydrate) for the treatment of IBS with diarrhoea (IBS-D). Gut 71, 2430–2438 (2022).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41575-022-00718-3

作者｜Magnus Simrén

编译｜Dayu

审校｜617

编辑｜豫小鱼

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