NGS接龙 | 至本医疗科技创始人王凯：NGS和临床结合的十年成长之路

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NGS接龙第二季

△本期嘉宾：王凯博士

至本医疗科技创始人，哈佛大学/DFCI  生物信息学博士后，丹麦科技大学CBS/UCLA   生物信息学博士，白求恩医科大学  临床医学学士

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2001年，从临床医学到生物信息学的探索

我在1996年考入白求恩医科大学的临床医学专业，任务较重但大学生活却丰富和充实。我幸运的每年都获得校一等奖学金。华瑞制药举办的一次生化竞赛让我记忆很深，知识考试得了全校第二名。虽然当时完全就是死记硬背，却也增强了我对学习医学知识的信心，但后来我开始理解临床远远不是背书，实践得出经验并且永远不停的继续学习才能有本事去治病救人。

在医院实习过程中，我亲身经历了很多患者和家庭的生死离别。尤其照顾自己的病人后，经历了一幕幕生死体会到那种刻骨铭心。看着病人在走向死亡却毫无办法。我想我是直到最后一年实习才真正认识到临床专业的深刻意义，体会到临床医生的担当和压力。

2001年我来到了华大基因，接触到了Sanger一代测序仪和生物信息学，有幸参与到了人类基因组计划的收尾工作，后来又参与了中国水稻和家猪基因组计划，发表了我的第一篇学术文章。在华大的生活清贫简单但也难忘。生物信息室的伙伴都非常努力，常半夜12点到食堂吃夜宵米粥，有的同事甚至睡在办公室。华大的工作是我在生物信息学的启蒙教育，开始有了实战基础。尤其感激带我步入这个领域的陈润生老师。同时我也结识了好多同事和朋友，这些伙伴现如今都成为了基因测序等领域的中流砥柱。大家为了理想和追求又开始了共同的努力。

在华大还有一件事情非常难忘。人类基因组计划初步成功后，我们国家主席会见国际负责人。我来接待NIH／NHGRI的主任Francis Collins博士和她夫人Diane。Collins博士是人类基因组计划的总负责人，从09年到现在继任多次的美国国立卫生院NIH院长。他像讲故事一样谈到人类基因组计划的由来和阻力，生物信息学挽救了项目，以及可能对人类健康带来影响。虽然当时不可能预见未来快速发展的二代测序包括癌症治疗上的突破，但让我体会到了生物信息学的强大力量。另外也发现，原来这样一个媲美登月的国际大项目其实也是一点一滴做起来的。

随后在Collins博士去中南海前，我又负责陪同另外一位传奇人物Eric Lander博士，吃饭聊天也听了他的精彩报告。Lander博士是著名的MIT和哈佛的Broad研究院的联合创始人，美国国家科技委员会顾问成员。这个华大的小插曲让我的收获很大，不光是知识和眼界，更让我感慨的是，这两位世界级大牛人都非常谦逊和平易近人，愿意有耐心和我一个普通的医学生聊天。他们的学识渊博不用赘述，而个人修养更让人肃然起敬。更巧的是，想不到多年后机缘巧合我和Lander博士在美国重逢时，我已经成为了他联合创办公司的成员。

2003年，童话王国：系统的生物信息学训练

生物信息学是被大数据催生出来的新学科，反过来又带动了大数据的更快发展。从单调的数字或字母寻找出共性和解析未知的特征是体现无限创造力的神奇和有趣的过程，就像在编一首首美妙的歌曲一样让人陶醉，坐在电脑前不知不觉间几个小时就过去了。

我虽然对此如此着迷但自知自己的编程基础并不太好，所以渴望更多的学习机会。当时国外院校包括哈佛、耶鲁还没有设置相应的学位。但当年我们常用的一些生信软件来自丹麦科技大学生物序列分析中心（CBS）。我开始准备出国并最终拿到了奖学金。据说只有15%的国际学生才有这份幸运。2003年的秋天，我飞到了童话王国丹麦，开始正式踏入生信的研究学习旅程。

CBS早在九十年代就开设了生信学专业，研发了很多经典的工具。中心主任Søren Brunak教授是生物信息学的早期奠基人之一，也是我的导师。他曾任著名的Ensemble数据库主席，ISMB主席，以及欧洲生物信息学中心主席等，编写多本生物信息学的书有的是院校选用的教材，也有被国内翻译成中文版。

CBS有100多位来自世界各地的专家，工作学习气氛轻松自由。由于医学背景，Brunak教授帮我选择了和癌症相关的几个课题。我刚出国时学习压力很大，连碱基的英文单词都拼写不对，后来开始慢慢可以给生信专业学生上课，并且指导学生做毕业论文。我参与了ENCODE国际项目，这是继人类基因组计划测定序列后，对序列的基因结构和功能识别的重要项目。我独立研发和参与开发了两个软件：基于神经网络预测外显子和内含子基因结构和预测DNA到蛋白质的功能。在CBS我接受了系统的生物信息学训练，能够让我把以前零散的知识整合在一起，同时开始了癌症科研项目的探索。

2007年，东岸西岸见证NGS的发展：在UCLA和哈佛的学习

二代测序（NGS）在2007年真正开始步入成熟，我从主要做芯片分析也接触到NGS数据。08年初我恰好有机会拿到了资助，到加洲大学洛杉矶分校（UCLA）完成我博士课题的另一半，加入到UCLA生物信息学系主任Christopher Lee教授的实验室专注做癌症NGS项目。当时的数据还要从头开始处理，要考虑把原始图像信号转化为四维图来评估质量，预测每个点是四个碱基的可能性，从而得到较准确的reads序列。与芯片或一代测序等相比，NGS在通量方面和检测范围的优越性太明显了。当时的感觉是如果克服测序错误率高的问题，那在临床上的应用不可限量。事实上，NGS在临床应用的迅猛发展速度超出想象。

2010年初我来到了哈佛大学和Dana Farber癌症研究所开始博士后的学习，继续从事癌症和NGS的相关临床研究。我有幸进入到了生物信息学的传奇人物dchip的牛人李程教授的实验室。哈佛的学习环境和学术氛围非常独特，但我最大的感觉是：时间都去哪了？医学院在longwood区，周围多个研究中心和院系积聚一起，任何一天都能看到各类讲座。随时可见到各个领域的人物，其中不乏有诺贝尔奖得主讲座。在哈佛的一年半是我如饥似渴的学习阶段，感觉真就像徜徉在一片浩瀚的知识海洋里面。有时随便一次喝咖啡和人聊天都是醍醐灌顶的感觉。

在哈佛学习的经历极大地开阔了我对科研学术的理解，结识到很多优秀的 朋友，也认识到科研是踏踏实实做出来的，探索是永无止境的。永远不能满足自己的知识水平，因为你身边永远有比你更聪明和更努力的人。也不要局限自己的认识和想象力，永远准备接受意外的惊喜，甚至会一下子颠覆原有的认知。同时我也更加意识到科学技术是第一生产力的真理。科技的发展才能给人类带来巨大的进步，而我们大家都有责任去贡献自己的力量。

2011年：探索精准医疗领域与Foundation Medicine的共同筑梦成长

多年NGS和癌症的研究经历在找工作时带来帮助。2011年秋天我顺利拿到了多个工作邀约合同，其中包括医院，研究所和公司，但是我后来选择了一家当时还名不见经传的初创公司Foundation Medicine（纳斯达克股票简称FMI）。虽然当时工作的员工只有不到30人，但是公司的理念太让我兴奋了。从我接触NGS以来一直渴望把临床和NGS检测结合在一起，但我自己并不清楚怎样做，所以意识到能和优秀团队为了共同理想来创业，我对工作待遇没做任何的讨价还价就接受了，然后入职的第一个周末就开始满怀兴奋的加班。

△王凯博士在FMI

初入公司我在生信组负责优化基因拷贝数分析流程和建设数据可视化。为了调整几个拷贝数算法的参数，曾经用100多个样本，前后反复调试了5次，也就是必须手工的参照500多个样本数据来核对算法参数。对实体瘤和骨肉瘤/血液病的两个产品，我参与了分析流程的优化验证和部分SOP，负责制定检测的癌症基因列表和临床意义突变。

新的产品研发的攻坚固然让人兴奋，但2012年我参与的并收到了第一个病人获益的案例却让我永生难忘。一位不到40岁的骨肉瘤患者已有肺转移在ICU大部分时间昏迷，无法吞咽，已经下了病危通知。在家属坚持下拿到了NGS测序结果，提示针对某个基因的扩增的用药，但由于没有任何先例经验医生开始是反对这样的治疗。后来病人尝试用药后48小时出了ICU，两周后出院。几年后的今天，这个基因的靶向治疗已经成为了临床的共识。这个例子当时让我兴奋了好几天，随后看到越来越多的类似病例也依旧让我兴奋不已。这让我坚定了奋斗的方向：任何科学技术的发现和发展固然意义非凡，但能够真正运用到临床治疗并让患者得到获益才是让人觉得更满足的。 

随着报告建议用药的病人越来越多，我开始定期和多个医院开讨论咨询会，根据病人的检测结果结合临床指标讨论用药方案。看到很多患者经历由死到生的过程或生活质量得到改善，我对自己能够起到作用感到欣慰，很多时候像打了鸡血一样去工作，半夜还在和医生通话。因为我们的背后都是痛苦的患者和他们在祈祷的家庭，所以有时感觉自己像回到手术急诊室实习的状态，直面生命。

我对NGS和药物的认识也发生了很大变化。以前都是科研项目上对药物的接触和单一的理解。传统的药物临床实验会随机把病人分组然后找差异。但是精准治疗的理念可以按照病人的基因变异等来分组寻找治疗靶点，争取更有针对性的进行临床实验，但是这个必须基于高质量的测序水平才能找得到少见的生物标记物。这个理念现在已经被越来越多的药物开发者接受，这也从另一个角度证明了NGS对于临床的巨大贡献。

FMI的蓬勃发展超过预期，包括公司上市的速度。另外值得一提的是，作为一个高科技公司，FMI对团队的合作和个人的尊重等文化非常看重。公司发展到了100人的时候，FMI计划重新修订内部文化。我很荣幸加入到了企业文化制定的7人委员会，我们定期开会讨论，最终形成了传承至今的企业文化主张，公司并没有在快速扩展的同时失去了企业价值观，凝聚力和创新动力。能够聚揽一批有共同理想和使命的牛人，并始终不忘初心，彼此尊重，强调团队紧密合作，我认为是FMI成为行业先行者和领头羊的重要因素之一。

FMI的成功是在国外的测序行业和医疗体系下，显然国内的环境并不一样。但无论体系和发展阶段如何不同，创建一个公司真正的意义并不仅仅是建立有盈利能力的商业模式而已，更主要是通过这几年实实在在的努力带来了对癌症医疗领域的革新性的影响。从一个检测报告开始，医生有理有据的去尝试新的治疗方案，到被医疗届认可接受，再到改写NCCN等临床指南或者加速一个药物的研发过程，这样的“故事”发生的越来越频繁。这些都是基于NGS技术能够一次性的对患者基因变异的全面检测，体现了NGS可以带给临床和广大癌症患者的宝贵财富。NGS只用了5年的时间开始在医疗界绽放光彩，带有的突破有的已经超越了过去50年的临床发展历程。这就是科技带来的革命！

2016年，创业：在中国和最好的伙伴们面对最好的机会！

出国13年后，我和家人在2015年回到了中国，正好赶上了国内精准医疗的热潮。和当初在美国开展NGS临床检测的时候类似，国内也存在两种误解。一种是盲目推广，把NGS检测说成是完美的，只要有检测结果就足够好，甚至无根据的去推动患者都用靶向药，无视副作用，经济负担和过度医疗的问题。而另一种现象则是墨守成规。明知道常规治疗获益很低，但是因为跨适应症而不愿意越雷池一步。医学不同于数理化的理论科学，很多时候不能完全量化。医学的发展每每都是从实践中得到提高才能逐渐规范起来。没有经验就不能制定规范，没有规范出台大家都不去做就不能积累经验，这会形成一个恶性循环，那么医疗的进步就完全是空谈了。医学院里面的教科书的印刷已经远远赶不上临床治疗革新的速度。现在每隔两年都有新的技术在临床上开始应用，未来发展速度更加超乎想象。 

2016年在多位志同道合的朋友支持下，我们在上海联合创立了一个新公司：至本医疗科技。在国内的特殊环境下，我们更加注重在临床上实际的效果，开发了测序和免疫组化等平台，致力于一次性全面和准确的对多种分子信息的检测和解读来辅助临床治疗，并不局限于只是NGS技术。我们更注重与临床的沟通，因此我们开发了手机端APP和微信端的应用，提高对医生和患者的服务和智能管理。公司快速发展，建立在我们求真务实，扎实工作的基础上。技术水平和服务质量是我们的第一生命线。在精准医疗发展的初期现状和复杂喧嚣的环境下，不忘初心，静水流深，认认真真做好我们的精准服务，这是每个至本人的共识。

精准医疗才刚刚开始，早期阶段有各种问题，但是这是目前临床在摸索的必然阶段。我们期待通过我们的不断努力能和临床医生一起贡献中国肿瘤治疗的进步，挽救更多病人的生命，促进整个行业的良性发展。也期待我们行业内的同仁能携手努力，大家一起把握住好机会，为世界的精准医疗做出我们中国的贡献。

非常感谢测序中国的平台和刘小乐教授的推荐，也乐于作此文给自己一个总结和回顾。 过去正好十年的时间里，我一直在NGS和临床结合的领域学习和工作，做着自己最感兴趣的事情。我认为自己是非常幸运和幸福的，得到了很多优秀的老师，同事，朋友和家人的鼎力帮助，自己在不断的成长，也见证了NGS十年的飞速发展和在科研和临床上越来越广泛的应用。我坚信包括NGS 等科学技术对临床的推动作用是革命性的，同时临床的高需求也会带动着NGS技术和分析向更完善和精准的方向进化。

精彩预告

讲述完王凯博士的NGS之路，

王凯博士点名诺禾致源的创始人李瑞强，继续讲述新的NGS故事。

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