Nat Med｜基因泰克及FMI等团队发表NSCLC患者风险分层的ctDNA模型
肿瘤治疗的巨大挑战之一是确定哪些患者可能从特定的治疗中获益。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是一种通过血液对患者治疗反应和预后进行实时评估的方法，可以通过简单的抽血帮助医生改善对患者的管理，为后续治疗方案提供重要信息。已有研究表明，ctDNA的变化与治疗反应相关。特别是在转移性癌症患者中，化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂（ICI）和ICI-化疗联合治疗（chemo-ICI）等系统治疗期间，治疗反应和生存时间与ctDNA水平的变化有关。目前，由于样本量小、研究设计非随机以及最适合预测生存结局的ctDNA采集时间点和汇总指标尚未明确，仍不能将ctDNA动态变化作为生存期替代指标。
近日，Genentech（基因泰克）公司团队联合Foundation Medicine（FMI）公司团队及其他机构的研究人员在Nature Medicine上发表了题为“A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer”的文章。研究团队分析了466例IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期动态监测ctDNA样本，发现ctDNA可对接受chemo-ICI的NSCLC患者进行风险分层，并预测患者的总生存期（OS）。治疗期间的ctDNA变化与治疗反应相关，将其与放射成像相结合，可为达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者提供更精细的风险分层。研究团队使用机器学习联合多个ctDNA指标建模以预测OS，最终构建了可对NSCLC患者进行风险分层的ctDNA模型。
研究团队对Impower150 III期随机对照临床试验中登记的1,062名患者的基线血浆样本进行了分析，并对涵盖394个基因的超1.25Mb基因组进行了测序。通过FoundationOne Liquid CDx和定制化panel分析、评估治疗时间点，以跟踪ctDNA对治疗的反应变化（图1）。最终，研究团队在5个时间点对466例IV期NSCLC患者的311个基因进行了高灵敏度纵向ctDNA检测。
研究团队评估了基线ctDNA的预后价值以及其与临床特征的相关性。结果显示，在基线ctDNA阳性患者中，ctDNA水平中位数为64 MTM（每ml血浆中平均肿瘤分子数），中位平均等位基因频率（AF）为1.4%；ctDNA阳性患者可以通过ctDNA水平中位数进行风险分层（图1b）。在包含临床特征在内的多变量Cox回归模型中，基线ctDNA水平被证实是OS的独立不良预后因素。
研究发现，ctDNA水平通常随着治疗时间点的增长而逐渐降低，由RECIST标准评估的第6周治疗反应与纵向ctDNA动态相关。早期放射学肿瘤评估的风险分层显示，第6周SD患者与PR患者相比，具有更短的OS（图2b）。治疗第3周期第1天（C3D1）的ctDNA评估显示，与ctDNA水平低于检测限（LOD）的患者相比，ctDNA水平接近或高于LOD的患者具有更短的OS（图2c）。
通过将C3D1 ctDNA风险评估与RECIST第6周治疗反应相结合，研究团队发现其可进一步改善患者的风险分层。SD患者可分为SD/ctDNA高风险组与SD/ctDDNA低风险组（图2d），第6周PR患者也可分为PR/ctDNA高风险组和PR/ctDDNA低风险组（图2e）。此外，将放射成像与ctDNA检测整合，可以改善早期治疗时间点基于成像的风险分层，从而有可能为临床医生的治疗决策提供信息。
由于在C3D1时间点OS的模型性能最好，研究团队选择C3D1的OS模型进行进一步研究，最终筛选了5个指标作为主要ctDNA特征构建C3D1-OS-ctDNA模型，其中包括与MTM、检测到的突变数量和总cfDNA浓度相关的特征（图3b），通过训练数据集对其进行拟合，最终模型的c-index为0.67 。该模型可将NSCLC患者分为高风险患者（分子进展性疾病，mPD）、中风险患者（分子稳定疾病，mSD）和低风险患者（分子反应，mResp）（图3e）。通过Kaplan–Meier分析,研究团队证实了该模型的预后价值（图3f）。
在具有可评估C3D1血浆样本的保留数据集中，研究团队对C3D1-OS-ctDNA模型进行了验证，发现其准确分离了不同的风险组。在第6周SD肿瘤评估的患者中，该模型预测表现同样良好（图4b），能够将患者分为高风险组（mPD）和低中风险组（mResp + mSD），并识别高危PR亚组（图4c）。
进一步，研究团队在外部患者队列（OAK临床试验NCT02008227）中进一步验证了C3D1-OS-ctDNA模型的有效性（图4d）。结果显示，该模型可有效区分mPD与mResp + mSD患者，c-index为0.69。上述结果证明了C3D1-OS-ctDNA模型在NSCLC的多种治疗和环境中具有潜在临床实用性。
图4. C3D1-OS-ctDNA模型在外部队列中的表现。来源：Nature Medicine
为探索C3D1-OS-ctDNA模型是否可以提供治疗效果的早期信号，研究团队比较了不同治疗组之间的ctDNA mResp的比率，并将其与第6周左右评估的RECIST反应和无进展生存期（PFS）进行了对比。实验组患者接受ABCP治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）或ACP治疗（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇），对照组患者接受BCP治疗（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）。
分析结果显示，ABCP组ctDNA mResp率在为33.9%、ACP组为34.8%、BCP对照组为29.7%，ctDNA反应本身比第6周的RECIST或PFS具有更高的真实发生率（图5c）。上述结果表明，在检测药物疗效信号方面，ctDNA机器学习模型可能比早期放射学评估更有用。ctDNA检测可能具有作为早期终点的实用性，以支持真实临床环境中的早期决策。
该联合研究团队构建了一个ctDNA模型，可以对接受化学免疫联合治疗的NSCLC患者进行风险分层和预测其OS。该模型应用前景广阔，在未来的临床试验过程中，有望为筛选免疫治疗或联合治疗方案提供有价值的信息。
文章通讯作者Genentech公司肿瘤生物标志物开发和医疗事务主管Katja Schulze和执行董事兼肿瘤生物标志物开发高级研究员David Shames表示：“该研究系首次在大型随机III期临床试验中系统监测ctDNA纵向动态变化。文章从多个维度反映了ctDNA水平，整合了与预后相关的ctDNA特征，并深度探究了一个悬而未决的问题，即哪个时间节点的ctDNA数据指导意义最大。”
“该研究结果表明，在治疗过程中监测ctDNA可作为很好的影像学补充手段，及早了解患者是否对治疗有应答，有助于医生改善对癌症患者的管理。”Schulze和Shames补充道，“该研究还发现，ctDNA可能有助于识别新的生物标志物，或可为处于I/II期药物开发环境中的患者提供生存获益。”
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