Olink 新文速递（IF>50）|PRINCE二期实验发现联合免疫治疗联合化疗能使胰腺癌生存率提高65%
今年6月，宾夕法尼亚大学和帕克癌症免疫疗法研究所共同在Nature Medicine（IF 53.440）上发表“Sotigalimab and/or nivolumab with chemotherapy in first-line metastatic pancreatic cancer: clinical and immunologic analyses from the randomized phase 2 PRINCE trial”，在这项随机临床实验中，通过免疫疗法联合化学疗法将胰腺癌的生存提高近65%。
研究纳入了从2018年8月30日至2019年6月10日的99胰腺癌患者，分配给nivolumab（免疫检查点抑制剂）/化疗组（n=37），Sotiga（CD40激动剂抗体）/化疗组（n=31），nivolumab/Sotiga/化疗组（n=31）3个治疗组进行随机双盲实验，随后通过全转录组测序、全外显子测序、Olink蛋白质组技术、cyTOF、流式细胞技术、多重免疫组化（mIF）对患者治疗效果、安全性、药效动力学、免疫机制、潜在标志物进行全面评估。
研究中纳入的患者基线水平保持一致，患者肿瘤组织及外周血PBMC分别进行全外显子捕获测序、流式细胞技术检测确定患者治疗前肿瘤组织基因表达特征相似（如KRAS、SMAD4 和 TP53突变频率一致），免疫细胞组成一致。
对纳入疗效评估的患者，中位随访时间为24.2月（IQR，20.5-26.3），中位治疗时间分别为5.2（1.9–8.1）、5.1（3.4–8.9）和4.7（2.4–7.9）。评估的主要临床终点为三组联合治疗组和化疗组1年总生存率（OS）的比较（化疗组历史1年OS率为35%），次要临床终点为无进展生存期 （PFS）、缓解持续时间 （DOR）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
总的来说，3组联合治疗组的1年OS率相较于化疗组（35%）均有所提升，其中Nivo/化疗组为57.7%，Sotiga/化疗组为48.1%，Sotiga/nivo/化疗组为41.3%，仅Nivo/化疗组统计上显著。
一、安全性评估
106例（98%）患者中至少有1例发生治疗相关不良事件（TRAE）。常见的非血液症状是恶心、疲劳、发热和发冷。常见的3-4级TREAs是暂时性的血液学症状。其中，92例（87%）患者观察到需要特殊关注的不良事件（AESIs），包括细胞因子释放症（CRS）、输液反应、血小板减少、肝功能测试（LFTs）升高等。在Nivo/化疗组没有观察倒CRS，同时也未出现治疗相关死亡。
二、药效动力学
通过采集治疗前、治疗中的血液和肿瘤组织样本分别进行Olink、CyTOF、流式细胞技术、全转录组和mIF进行检测，以探究药效学和潜在的免疫作用机制。结果发现三组队列外周血PBMC中增殖性（Ki 67+）非幼稚CD8和CD4 T细胞在治疗后均增加，且在含有nivo治疗的两组中，这种增长趋势最明显。此外，在所有治疗组中均观察到CD38等激活标志物等在循环T细胞中表达增加。
研究人员使用Olink (Target96 Immuno-Oncology、Immune Response)平台对了172种了免疫和炎症相关的血清蛋白进行评估。在三组治疗均发现IFN-γ升高。此外，患者经含nivo治疗的血清中可溶性PD-1（sPD-1）升高，而在Sotiga/化疗治疗组中相对不变。三组中均发现CXCL9、CXCL10等一些趋化因子含量增加，其与免疫治疗的药效学效应一致。相关性分析发现，在所有治疗组中，CXCL9、CXCL10和sPD-1与T细胞的活化和增殖相关。CD38+非幼稚CD39 T细胞、sPD-1和CXCL9与含nivo的治疗有关。患者治疗前和治疗后的配对活检组织样本mIF分析发现，Nivo/化疗治疗后能减少所有患者PD-L1+肿瘤细胞数目，其他两组具有一定的异质性。
三、生存效益相关因素评价
能够在受益于特定治疗的患者身上发现与生存效益相关的关键因素，对后续治疗临床用药具有关键意义。Nivo/化疗组生存时间较长的患者治疗前具有较低的免疫抑制分子和较高的被激活的1型T细胞（Tbet+）。治疗前患者外周血中1型CD4 T细胞与Sotiga/化疗治疗生存获益相关，高水平的潜在功能障碍2B4+ CD4 T细胞与较短的生存期相关。治疗前和治疗中高频率的慢性活化T细胞和治疗中CCR7+ CD11b+ CD27- B细胞的存在与Sotiga/nivo/化疗治疗后患者较短的生存期相关。
其中，Nivo/化疗和Sotiga/化疗两组血液和肿瘤组织中与生存效益相关的标志物交集较少，且Nivo/化疗和Sotiga/化疗组单组的生物标志物不能用于预测Sotiga/nivo/化疗的生存效益。
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撰稿人：倪欢欢
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