文献解读|m6A通过NF-κB调控结肠细胞稳态

导语

肠道是成年哺乳动物机体中自我更新最快的组织，其主要的干细胞位于肠绒毛的隐窝处，该位置的干细胞具有很高的自我更新和分化能力，经过4-5次的有丝分裂可以分化成为肠上皮吸收细胞和肠上皮的内分泌细胞等，其中潘氏细胞和Tuff细胞参与肠道干细胞的维持。近年来，很多研究发现RNA的修饰m6A参与到很多类型干细胞的维持，但是RNA m6A是否在肠道干细胞中也发挥着重要的作用尚不清楚。

正文

今年3月25日，上海交通大学医学院-上海市免疫学研究所李华兵团队在Science Advance（影响因子14.136，Science子刊）上发表最新的研究成果“m6A mRNA modification maintains colonic epithelial cell homeostasis via NF-κB-mediated antiapoptotic pathway”，该研究表明m6A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、凋亡和自发性结肠炎中起到以往未被发现的重要作用-可以促进结肠上皮发育、维持肠道上皮稳态并抑制结肠炎的发生。

在本研究中，发现肠上皮m6A敲除小鼠（Mettl14fl/flVillinCre）在幼年时期，其体重、结肠长度均明显下调，并带有严重的腹泻症状。在成年小鼠中进一步研究发现结肠组织稳态和结构破坏，杯状细胞大量丢失，免疫细胞浸润，进而发生了严重的结肠炎。

图1：scRNA-seq揭示了Mettl14 KO小鼠结肠上皮细胞的功能障碍. （图片来自：SCIENCE ADVANCES）

通过单细胞测序、细胞免疫荧光染色、肠道类器官培养等实验分析小周龄小鼠发现，m6A敲除抑制了结肠体外类器官形成率和生长速度，结肠干细胞、杯状细胞等细胞数量和特异性标志物表达均显著下调，提示m6A可能通过调控肠道干细胞的功能来影响结肠上皮的发育和稳态。

图2：m6A修饰通过限制TNF介导的细胞死亡来调节结肠上皮细胞的稳态. （图片来自：SCIENCE ADVANCES）

此外，小周龄小鼠结肠组织行Ki67、TUNEL、Cleaved caspase-3染色和上皮细胞全基因组测序等实验进一步发现，Mettl14敲除靶向上调了Nfkbia的表达，进而抑制NF-κB介导的抗凋亡途径，促进了肠上皮细胞和干细胞的凋亡。随后，研究团队构建了肠道上皮干细胞Mettl14条件性敲除小鼠（Mettl14fl/flLgr5CreERT），运用葡聚糖硫酸钠盐（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）和细胞凋亡免疫荧光染色，进一步证实了Mettl14缺失促进肠道炎症发生和Lgr5+干细胞的凋亡。综上所述，该研究揭示了m6A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、稳态维持及炎症发生中发挥了重要的调控作用。

图3：在结肠上皮细胞中，Nfkbia是m6A修饰的直接靶点。（图片来自：SCIENCE ADVANCES）

结语

本研究发现m6A甲基转移酶METTL14在结肠干细胞自我更新中发挥着重要的作用，其可能通过调控Nfkbia mRNA的稳定性，影响NF-kB通路的活性，从而调控结肠上皮细胞和结肠干细胞的发育、凋亡。m6A与结肠炎的发生有密切关系，可以作为潜在临床靶点用于结肠炎的治疗。

参考文献：

Zhang T, Ding C, Chen H, et.al. . m6A mRNA modification maintains colonic epithelial cell homeostasis via NF-κB-mediated antiapoptotic pathway. Sci Adv. 2022 Mar. DOI: 10.1126/sciadv.abl5723. 

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本文为伯豪生物原创

撰稿人：孙慧

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