Nature | 英国曼彻斯特大学从病原细菌的植物毒素中发现了重要的连接酶！

酰胺键在自然界中非常重要。例如，控制所有生物体功能的蛋白质分子是由酰胺键固定在一起的，酰胺键在氨基酸构件的碳原子和氮原子之间形成联系。酰胺键还可用于构建一系列合成的、非天然的分子，包括我们今天所依赖的许多最重要的药品和能够提高作物产量以养活不断增长的人口的农用化学品。此外，酰胺键也非常坚固，可用于建造耐磨材料（聚酰胺），包括纺织品和地毯。多年来，科学家们一直试图开发新的合成方法来构建酰胺键。迄今为止，这些方法大多依赖有毒的化学试剂和危险的挥发性有机溶剂，对环境造成破坏。大多数现有的方法也缺乏选择性，并导致副产品的产生。因此，含有酰胺的分子，包括药品，往往需要多步骤的制造过程，使这些产品变得昂贵。

2021年5月19日，国际顶级学术期刊Nature发表了英国曼彻斯特大学的Jason Micklefield教授团队的最新相关研究成果，题为Discovery, characterization and engineering of ligases for amide synthesis的研究论文。

曼彻斯特大学的研究团队去寻找天然的催化剂（酶），以更清洁、更有效和可持续的方式利用水作为溶剂构建酰胺键。他们调查了细菌中用于生产含酰胺分子（天然产物）的途径。他们发现了一个连接酶家族，细菌用它来制造能杀死植物的含酰胺毒素。最初，该团队探索了使用这些连接酶来制造除草剂，这些除草剂可能被部署在农业中以提高作物产量。然而，当他们使用X射线晶体学来确定其中一种连接酶的结构时，他们意识到该酶的活性位点相对开放，可以容纳更广泛的底物构件来生产药物。

新的发现表明，连接酶可以接受许多底物，但在某些情况下被证明太不稳定而无法实际使用。为了克服这个问题，研究人员对这些酶进行了突变，以创造出更强大和更稳定的变体，这些变体被证明具有重要的实际应用价值，可用于制造药物。它们能够制造出含有各种抗病毒药物的关键酰胺前体，包括辉瑞公司的一种药物，该药物目前正在进行治疗COVID-19的临床试验。他们还制造了一种正在进行临床试验的白血病抗癌剂的关键酰胺成分。最后，他们展示了如何利用连接酶生成布洛芬的衍生物，这些衍生物正被开发为潜在的改进型抗炎药。

连接酶为构建酰胺键提供了一种更清洁、更有效和更快速的方法。这可以使药品生产的步骤更少，浪费更少，成本比今天使用的典型化学工艺更低。这一发现为更有效和可持续地生产药品和其他有价值的化学品铺平了道路。

图1：冠毒素（COR）和茉莉酸异亮氨酸（JA-Ile）的生物合成

图2：PbCfaL的结构

图 3: 羧酸底物的范围

图 4: 氨基酸底物范围

图 5:CfaL 酶的合成潜力

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