苏黎世理工Leroux教授与鲍寅寅研究员课题组《Sci. Adv.》：个性化生物可吸收3D打印气管支架

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气管支架植入术是治疗中央型气道狭窄的有效手段。然而，以硅橡胶为制备材料的商用气管支架仅具有非常简单的管状设计，由于与气管的复杂几何构型不匹配而具有术后迁移的风险。尤其是对于儿童患者来说，更加由于气管生长导致的支架移除与替换增加了组织损伤的风险以及手术的痛苦。因此，开发可以根据病人需求定制的个性化可吸收气管支架具有极大的医学需求，但是常规的制造技术难以满足且耗时昂贵。与医学成像相结合，3D打印技术为个性化医疗器械的快速制造提供了前所未有的机遇，尤其是基于光聚合的增材制造可以达到最优的分辨率和打印质量，例如数字光处理技术（DLP）。可惜的是，能够应用于DLP的生物相容及可降解材料非常有限，常用的可降解DLP打印材料一般为热塑性低聚物以满足液体树脂的打印参数，其力学性能达不到弹性支架的需求标准。

近日，苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）药学系Jean-Christophe Leroux教授与鲍寅寅研究员课题组联合材料系André R. Studart教授、苏黎世大学医院（UZH）Daniel Franzen医师以及苏黎世动物医院Brigitte von Rechenberg教授报道了基于DLP的光聚合3D打印个性化可吸收气管支架，其力学性能媲美商业化硅胶支架且可以被组织完全吸收。研究人员利用D,L-丙交酯和ε-己内酯两种单体无规共聚，结合丙烯酸酯功能化合成了一系列具有不同分子量的液态光活性聚合物。利用可加热DLP打印机，成功实现了较高分子量可降解聚合物的3D打印。通过对两种不同结构与分子量的聚合物比例的调控，可以得到一系列不同杨氏模量和断裂伸长率的3D打印弹性体。其中，分子量15000的星型聚合物与分子量600的线性低聚物按重量比75:25混合时在3D打印后可以达到与硅胶弹性体不相上下的力学性能（图 1）。利用这一优化组合，可以制备不同几何构型的高精度3D打印支架。

图1. 可降解3D打印聚合物材料的结构设计、力学性能与打印展示

研究人员进一步测试了3D打印材料的细胞毒性和不同条件缓冲液中的降解行为。实验发现该材料具有很好的细胞生物相容性与适宜的降解特性。在37摄氏度的磷酸缓冲液中储存5个月质量可损失约20%，而在50摄氏度下仅6周便损失40%。在为期3个月的力学性能跟踪实验中发现，3D打印支架在37摄氏度下具有合理的抗压强度的减弱，而在50摄氏度下仅1个月便完全失去力学强度。从实物的显微照片可以看出降解行为导致的明显表观变化。

随后，研究人员利用CT扫描获得了新西兰白兔动物模型的气管结构并设计打印出贴合其形状的个性化可降解支架。利用自行设计的适用于动物模型的支架递送装置，3D打印弹性可降解支架首次被植入到动物活体气管。在3D打印支架中原位制备金属金使得其在动物实验中可以被X射线成像实时监测。研究发现在活体实验前7周3D打印支架在白兔气管中并未发生明显位置变化，而从第8周开始支架消失，意味着逐渐降解的支架被气管组织吸收。组织切片分析表明在支架植入的前几周气管组织由于受到压力发生明显的炎症与损伤，随着支架的降解与吸收症状逐渐减轻，至第10周炎症消失并且上皮细胞完全恢复（图2）。动物实验表明3D打印支架本身具有良好的生物相容性与可生物吸收性能。

图2. 基于双聚合物（重量比75/25）树脂的个性化3D打印气管支架、可视化递送及动物气管组织切片。

这项研究首次实现了媲美硅橡胶力学性能的生物可降解聚合物的激光3D打印，并成功应用于个性化可吸收支架的制备与测试（图3）。该研究开发的3D打印材料与系统有望推动生物可降解聚合物在众多生物医疗领域的应用，包括医疗植入物，个性化器械，组织支架，药物递送以及柔性电子等等。该工作日前以题为“Digital light 3D printing of customized bioresorbable airway stents with elastomeric properties”发表于国际知名期刊Science Advances。三位审稿人均给出正面评价：“The experimental results showed that the new 3D printed stents offer several advantages over the silicone stents”（实验结果表明新的3D打印支架在不同方面优于硅橡胶支架），“the work is interesting and compelling”（此项工作有趣且引人注目），“the overall study has high clinical impact and deserves publication in a leading journal”（整体研究在临床上具有高影响力，应当在顶级期刊上发表）。

图3. 可生物吸收的个性化3D打印气管支架的设计与制备流程

ETH药学系博士生Nevena Paunovic与高级研究员鲍寅寅为共同第一作者，前者为3D打印材料合成与表征的主要完成人，后者为3D打印材料与系统的主要设计者，同时也是前者的直接导师。ETH材料系博士后Fergal B. Coulter为3D打印图形文件及支架递送器的设计者以及Kunal Masania（现为代尔夫特理工副教授）为3D打印机加热系统的设计者。UZH博士生Anna K. Geks、Fabienne Rüber及高级研究员 Karina Klein、Peter W. Kronen为动物实验的主要完成人。ETH材料系博士后Ahmad Rafsanjani（现为南丹麦大学副教授）提供力学计算模型。ETH药学系硕士生Jasmin Cadalbert与材料系博士生Nicole Kleger为材料优化、力学表征及打印机改造提供帮助。UZH高级研究员Agnieszka Karol负责组织切片与分析。ETH药学系博士后罗智提供支架可视化方案。ETH药学系高级研究员Davide Brambilla（现为蒙特利尔大学助理教授）及UZH教授Brigitte von Rechenberg分别为该项目提供帮助和协调动物实验。ETH药学系教授Jean-Christophe Leroux为文章的通讯作者，ETH材料系教授 André R. Studart及UZH高级医师Daniel Franzen为共同通讯作者，分别为该研究提供整体性指导。

该研究受瑞士国家科学基金会最高级别的合作项目Sinergia基金资助（230万瑞郎）。Jean-Christophe Leroux教授为该项目的总负责人，鲍寅寅研究员为课题组长。André R. Studart教授及Daniel Franzen医师为合作负责人。

论文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/6/eabe9499

课题组链接：https://galenik.ethz.ch/people.html

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