中山大学吴钧教授和哈佛大学陶伟教授合作：黑磷金纳米复合材料用于两栖SERS成像、3D光声成像和癌症治疗

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黑磷（BP）材料在生物医学中已经有广泛的应用且显示了极大的潜力。中山大学生物医学工程学院吴钧教授和哈佛大学陶伟教授，利用黑磷量子点（BPQDs）还原氯金酸，通过改变BPQDs和Au³⁺的比例，得到两种不同大小和功能的纳米杂化材料。小尺寸的S-ABPs在近红外激光激发下表现出了低拉曼背景干扰的特性和出色的表面增强拉曼散射活性，可作为两栖SERS底物，用于拉曼沉默区域的生物成像和指纹区域的生物分析。大尺寸的L-ABPs可以在体外和体内完成3D光声成像和高性能肿瘤治疗，是一种的新型的光声成像的造影剂和光热剂。

这项工作为黑磷金纳米材料的生物医学应用打开了一扇新的大门。

黑磷材料纳米材料在生物医学中关于疾病的诊断和治疗已经被广泛探索，可以用于光热/光动力/基因治疗、荧光/光声/拉曼成像等。通过与金属成分或其他纳米粒的复合形成具有更好的稳定性和更多的功能的黑磷复合物。因此，在之前报道的复合成分的基础上，有必要探索更简单的制备方法和性能更加优异的疾病诊疗探针，拓展其在生物医学中的应用。

本文亮点

• 1.BPQDs被用作还原剂，只需通过简单地改变BPQDs和Au³⁺的比例，可以获得两种具有不同功能的BP/Au纳米杂化物。

• 2. S-ABPs位于生物拉曼静默区约2190 cm^-1处具有独特的拉曼光谱带，可以用于无干扰的SERS生物成像。在生物分子指纹分析中也表现出良好的近红外SERS活性，表明S-ABPs在两栖SERS中的应用。这是基于BP的纳米平台首次用于两栖SERS生物分析。

• 3. L-ABPs表现出优异的NIR光吸收，可作为新型的诊疗剂用于3D光声成像和肿瘤的高效光热治疗。

黑磷金纳米复合材料的合成，通过BPQDs还原Au³⁺的策略来实现，在爆沸的BPQDs水溶液中加入氯金酸，制备高SERS活性的S-ABPs。TEM和HRTEM图表明S-ABPs粒径约为42 nm，金纳米粒的外周均匀地包裹上了一层薄膜状，形成了核壳结构。两种元素EDX图谱的合并图像中可以看出，在S-ABPs外围有零星绿色的P信号，可能是外层BPQDs的贡献，进一步证明S-ABPs纳米复合材料核壳结构的这一特性。增加BPQDs的投入获得具有更强近红外光吸收的黑磷-金纳米聚集体L-ABPs。

图1. S-ABPs的(a) TEM图、(b)高分辨TEM图 和(c) HAADF-STEM图和对应的元素成像图。（d）L-ABPs的TEM图。(e)紫外可见光谱。

首先，作者对该探针进行了SERS重复性和稳定性测试。从图2，可见2190 cm^-1峰的信号强度分布非常均一。且在一个月的观察期内，S-ABPs的SERS信号并未发生明显的降低，表现出良好的SERS重复性和稳定性。

图2. S-ABPs的SERS重复性和稳定性测试。(a) S-ABPs液滴干燥后的SERS图像（2190 cm^-1）。(b) SERS图像中随机获取的50条谱线。(c) 50条谱线中2190 cm^-1峰强度分布。(d) S-ABPs在一个月内的SERS稳定性。

作者将S-ABPs作为一种拉曼沉默区响应的新型SERS探针用于肿瘤细胞的标记和成像。在Hep G2细胞中可以很明显地检测到S-ABPs的SERS信号（2190 cm^-1）主要分布在细胞质区域。细胞组分的SERS信号主要出现在拉曼指纹区，S-ABPs还可对细胞本身的生化组分的拉曼特征进行增强。利用620-1720 cm^-1范围内的积分信号进行成像，可以观察到与S-ABPs相互作用的生化组分在细胞内的分布情况。利用该探针对大视场的肿瘤细胞进行了SERS成像，随机从三个点上抽取的拉曼谱线，在沉默区可以发现明显的探针信号，而在指纹区则可以观察到肿瘤细胞的组分信息。这都表明S-ABPs可做为一种有效的双功能SERS探针，同时实现细胞的低背景干扰光学成像和生物样品指纹特征分析。

图3. 基于S-ABPs 的SERS探针对Hep G2细胞的成像。(a) 拉曼沉默区和指纹区SERS成像（Scale bar: 10 μm）。(b) 平均SERS谱线以及几种典型谱峰的SERS图像。(c) 大视场细胞SERS成像（Scale bar: 100 μm）。

作者以斑马鱼为模型，研究了S-ABPs的在体成像能力。观察通过单细胞阶段显微注射和摄入方式进入斑马鱼胚胎的探针分布情况。通过对SERS信号的检测，了解探针在斑马鱼胚胎的代谢情况。从注射S-ABPs后不同孵化时期胚胎的指纹区归一化后的平均SERS谱线图,可以发现一些主要的SERS峰会随着孵化时间的增加而发生了明显的变化。通过摄取S-ABPs后得到的SERS指纹信息与注射S-ABPs获得的SERS谱图几乎一致。这种拉曼谱峰的相对强弱变化反映了在整个孵化过程中斑马鱼胚胎的生化组分的重新分配过程。

图4. 斑马鱼胚胎不同孵化阶段的SERS信号。(a) S-ABPs以显微注射方式进入斑马鱼胚胎在不同孵化时期的SERS成像。(b) 不同时期S-ABPs探针信号的变化情况。(c) 不同时期斑马鱼胚胎显微注射S-ABPs的平均SERS谱线。(d) S-ABPs以摄取方式进入斑马鱼胚胎在不同孵化时期的SERS成像。(e) 斑马鱼胚胎摄取S-ABPs后不同孵化时期的平均SERS谱线（标尺: 200 μm）。

L-ABPs具有良好的近红外光吸收，可以作为3D光声成像的探针，对小鼠进行3D光声成像。在注射后的12 小时，肿瘤部位的光声信号达到最大值，表明L-ABPs达到了最大的积累。

图5. 不同浓度L-ABPs水溶液在(a) 680 nm，(b) 808 nm和 (c) 1064 nm激发下的光声信号和两者之间的线性关系。(d)静脉内注射100 μL L-ABPs的0、2、4、8、12、24、48 小时在808 nm激光激发下BALB/c裸鼠的三维光声图像。(e) 在不同时间点的肿瘤部位的典型3D 光声图像。(f)肿瘤部位的光声信号定量分析。

在3D光声成像的基础上，对4T1肿瘤小鼠进行光热治疗，肿瘤消融效果好且无复发，同时具有良好的生物安全性。这种图像引导的光热治疗，为肿瘤的高效治疗提供了有力的保障。

图7. (a) 荷瘤小鼠激光（808 nm，2 W/cm²）照射3min的红外热像图。(b)小鼠的肿瘤生长曲线。(c) 在治疗结束时解剖的肿瘤照片。(d)肿瘤的相对重量。(e) 治疗后24h不同组肿瘤组织 (f) H＆E染色图和 (g)TUNEL染色图（I组：PBS，II组：PBS +激光，III组：L-ABPs，IV组：L-ABPs +激光，标尺：100 μm）。

原文链接：

Nanocomposite of Au and black phosphorus quantum dots as versatile probes for amphibious SERS spectroscopy, 3D photoacoustic imaging and cancer therapy

Haolin Chen, Zhiming Liu, Ouyang Jiang, Jingyang Zhang, Jun Huang, Xinru You, Zhiqing Liang, Wei Tao, Jun Wu 

Giant 2021, 8, 100073

https://doi.org/10.1016/j.giant.2021.100073

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