东华大学史向阳教授课题组《Nano Today》:在树状大分子用于脑胶质瘤诊疗方面取得新进展
由于血脑屏障(Blood brain barrier, BBB)的存在,大多数具有潜在成像或治疗作用的大分子物质或药物常被阻止进入脑部组织,这大大减少了药物或其它物质在脑胶质瘤处的聚集,从而限制了脑胶质瘤的诊断和治疗。因此,开发具有突破血脑屏障、靶向脑胶质瘤作用的诊疗体系对原位脑胶质瘤的精准诊断和高效治疗应用至关重要。纳米医学的发展推动了癌症成像与治疗的发展。通过对纳米载体的功能化,可以赋予纳米材料特异性靶向能力,使其最终精准而又高效地靶向到肿瘤组织,从而在病灶区保持充足的造影剂或药物浓度,为减少对正常组织的副作用以及得到全面、清晰的成像信号或有效治疗提供了可能。发展新型的多功能纳米平台实现癌症的早期诊疗是当前纳米转化医学的发展重点和趋势。
许多受体已被证明在中枢神经系统的神经细胞和脑毛细血管内皮细胞表面高度表达,这为用特定配体修饰的纳米系统穿越血脑屏障,用于脑靶向提供了可能。作为在中枢神经系统中广泛表达的μ-阿片受体的配体皮啡肽(DER)可以通过受体结合到达脑实质;同时,RGD肽可以靶向具有过量αvβ3整合素表达的胶质瘤细胞。此外,自顺铂及其衍生物的发现以来,寻找和开发包括金属-树状大分子在内的新的金属配合物也引起了纳米医学研究者的广泛重视。史向阳教授团队前期的研究表明,螯合铜离子的树状大分子纳米平台体系,一方面可实现放疗增敏的肿瘤和转移瘤的化疗和磁共振(MR)成像诊断(Nano Lett. 2019, 19, 1216-1226);另一方面也可以实现超声增强的化疗和MR成像(Nano Today 2020, 33, 100899)。最近的研究报道显示,含有Cu(II)的纳米平台可以消耗胞内GSH并在肿瘤细胞中发生类芬顿反应,催化羟基自由基(·OH)的产生,用于肿瘤的化学动力学治疗(CDT)。
针对脑胶质瘤诊疗瓶颈,为了实现跨越BBB、靶向胶质瘤并高效完成脑胶质瘤的诊疗,东华大学史向阳教授团队利用具有显著且独特的物理化学和生物性质的聚酰胺-胺(PAMAM)树状大分子作为载体,采用模块化设计构建了一种基于超分子自组装形成的多功能乙酰基核壳结构树状大分子(M-CSTD.NHAc)纳米平台,并与Cu(II)络合用于原位神经胶质瘤的MR成像和CDT。如图1A所示,首先,修饰了金刚烷(Ad)的第三代聚酰胺-胺(G3.NH2 PAMAM)树状大分子作为独立模块分别被吡啶(Pyr)、皮啡肽(DER)和RGD肽共价修饰合成三种功能化的G3壳组分。然后基于β-环糊精(β-CD)和Ad之间的超分子主客体作用将β-CD修饰的G5.NH2和三种功能化的G3壳组分进行自组装形成多功能核壳结构树状大分子(M-CSTDs)。然后将获得的M-CSTDs乙酰化并与Cu(II)络合形成终产物M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物。由于DER和RGD的存在, 合成的M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物可以通过结合μ-阿片受体穿过BBB并靶向脑胶质瘤细胞。Pyr-Cu(II)的络合,不但使M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物具有一定的弛豫性能使其用于MR成像,还能在肿瘤细胞内发生类芬顿反应,从而实现肿瘤的CDT(图1B)。
图1. 用于原位脑胶质瘤MR成像和化学动力学治疗的M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物的模块化设计合成图(A)及其作用机制示意图(B)。
研究表明,构建的M-CSTD.NHAc纳米平台具有良好的抗蛋白吸附性能和生物相容性,可以络合120摩尔当量的Cu(II)形成络合物。体外BBB模型实验结果显示,M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物可以跨越血脑屏障,靶向胶质瘤细胞,并能消耗癌细胞内的谷胱甘肽,发生类芬顿反应,将细胞中的过氧化氢(H2O2)转化为有毒的羟基自由基(·OH),导致有毒性的活性氧(ROS)水平的增加和细胞的脂质过氧化(LPO),从而对癌细胞具有杀伤作用并导致细胞凋亡和细胞S期阻滞。体内实验结果显示,具有较好弛豫性能的M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物(r1 = 0.7331 mM−1 s−1)经尾静脉注射后,不仅可以实现小鼠原位脑胶质瘤的MR成像,而且后可显著抑制原位脑胶质瘤的生长,大大提高了荷瘤小鼠的生存率。
以上研究以“Modular Design of Multifunctional Core-Shell Tecto Dendrimers Complexed with Copper(II) for MR Imaging-Guided Chemodynamic Therapy of Orthotopic Glioma”为题,发表在爱思唯尔(Elsevier)期刊Nano today (DOI: 10.1016/j.nantod.2021.101325)上。东华大学化学化工与生物工程学院博士研究生宋聪为第一作者,史向阳教授、沈明武教授为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划政府间国际合作重点专项项目、国家自然科学基金委面上项目、上海市科委国际合作项目和优秀学术带头人项目及中央高校研究生创新基金等项目的资助。
文章链接:
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101325
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