胰腺癌五年生存率低于8%，开发准确、可靠的诊断技术非常重要。近年来，聚集诱导发光材料(AIEgens)因具有良好光稳定性、高分辨率和长期跟踪能力，被广泛用于实时和原位成像。但是，目前AIEgens探针的开发仍存在特异性靶向能力差、细胞/组织穿透性低等瓶颈，无法在活体组织中得到更好的应用。为了解决以上问题，华东理工大学朱为宏课题组 基于早期提出的“双亲性AIE”设计策略( National Science Review )，在Advanced Materials An Enzyme-Activatable Aggregation-Induced-Emission Probe: Intraoperative Pathological Fluorescent Diagnosis of Pancreatic Cancer via Specific Cathepsin E 的文章。 在该工作中，作者以早期发展的AIE母体喹啉腈(QM)衍生物QM-COOH作为荧光报告基团，引入组织蛋白酶E(CTSE)响应的肽链Ala-Gly-Phe-Ser-Leu-Pro-Ala-Lys-Arg(简写为HSP)以及水溶性的穿膜肽(Arg8，简写为CPP)，构建了双亲性激活型AIE探针QM-HSP-CPP (图1B)。穿膜肽的引入使该探针在水溶液中保持荧光关闭状态，当与CTSE响应后，探针水溶性下降，发生聚集、产生荧光，从而实现对CTSE的实时检测(图1C)。由于胰腺癌过表达CTSE，且随着癌变程度增加，表达量增高(图1D)，因此该探针可以用于胰腺癌的诊断。
图1. 设计AIE激活型探针QM-HSP-CPP，通过CTSE实现对胰腺癌临床可视化诊断。(A)目前临床切片的诊断技术，(B)设计CTSE酶激活型AIE探针QM-HSP-CPP。(C)探针QM-HSP-CPP对CTSE响应的示意图。(D)从TCGA数据库中获得正常胰腺组织和各种晚期胰腺组织中CTSE的表达。 探针QM-HSP-CPP在各种溶剂体系中均具有良好的分散性， 呈 荧光关闭状态 ，这一性质极大降低了其在检测过程中的背景荧光 (图2A和B)。 当 黏度增加时 ， 由于分子内旋转受限，探针QM-HSP-CPP的荧光增加， 验证其具有 AIE 荧光 特性(图2C)。体外响应测试发现，添加CTSE酶(50 pmol/mL)后，探针QM-HSP-CP 的 荧光强度 可 随着孵育时间 的 增加而逐渐上升， 从而 实现对CTSE的激活型响应(图2D和E)。相对于市售的 ICG染料 ，QM系列探针具有优异的光稳定性，有望用于长时间高保真成像(图2F)。作者通过响应后质谱验证了探针的酶切机理(图2G)，并且证明探针对CTSE酶具有很好的选择性(图2H)。
图2. 探针QM-HSP于QM-HSP在不同溶剂体系中的光谱性质。(A,B)探针QM-HSP(10-5 M)在DMSO/EtOH-Water混合体系中的发光光谱(λex = 447 nm)。(C)探针QM-HSP-CPP在甘油-水体系中的光谱。(D)QM-HSP-CPP对CTSE(50 pmol/mL)随着时间变化的荧光响应。(E)I/I0 相对时间的关系曲线。(F)QM系列探针以及ICG染料的光稳定性测试。(G)高分辨质谱对酶切响应的机理验证。(H)探针的选择性实验。 探针QM-HSP-CPP 能有效穿透细胞 膜， 并通过C TSE 酶的酶切作用， 实现对胰腺癌 细胞 (SW990)的激活型检测(图 3 A) ，从而有 效区分胰腺癌细胞和正常胰腺细胞(MS1) (图 3 B)。作者进一步 考察 了 该 探针检测临床样本的可能性 ， 结果 显示， 探针QM-HSP-CPP在 胰腺 癌组织的荧光强度是癌旁组织的9.3倍 ，能有效 区分癌组织和癌旁组织 (图 3 D)。 这一结果与 组织学苏木精-伊红(H&E)染色和免疫组织化学(IHC)染色 的结果相对应 (图 3 C) ，并远好于 免疫荧光染色(IF) 对 癌组织和癌旁组织 的区分能力。此外， 探针QM-HSP-CPP 还 可以实现对 荷瘤裸鼠模型中 胰腺癌的靶向激活荧光响应(图 3 E 和3F )，有望应用于荧光介导的手术导航。
图3. 探针QM-HSP-CPP有效检测胰腺癌中CTSE酶。(A) 探针QM-HSP-CPP与SW1990细胞孵育不同时间的荧光成像照片。(B) 探针QM-HSP-CPP区分胰腺癌细胞和正常胰腺细胞。(C) 胰腺癌组织冰冻切片的H&E和IHC染色。(D) QM-HSP-CPP染色胰腺癌组织冰冻切片及其免疫荧光(IF)染色。(E和F) QM-HSP-CPP检测内源性CTSE过表达的胰腺癌荷瘤模型。(E)瘤内注射，(F)尾静脉注射。 论文作者为华东理工大学博士生朱志荣 ，通讯作者为华东理工大学朱为宏教授 和王琪副教授 。该文章得到了上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晓炎 医生的大力支持。
原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202107444
https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa198
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