华东理工刘润辉教授课题组《Adv. Sci.》：微生物代谢物启发的新型抗真菌β-多肽聚合物

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侵袭性真菌感染造成全球每年约有150万人死亡，严重威胁人类的生命健康。真菌细胞与哺乳动物细胞同属于真核细胞，它们在构造上具有高度近似性，因此很难找到具有高选择性的抗真菌药物。目前，仅有极少几类药物可供临床使用，并且通常还伴有药效不加、毒副作用大等问题。更为严重的是，长期反复使用这几类抗真菌药物导致真菌普遍产生耐药性，严重影响人类对真菌感染的有效控制。亟需研究寻找抗真菌活性高、安全性好、不易产生耐药性的抗真菌剂来应对真菌感染的严重问题。

微生物代谢产物作为抗菌药物的丰富来源受到广泛关注，近期，刘润辉教授课题组通过模拟小白链霉菌代谢物ε-聚赖氨酸，设计合成了一类结构简单，抗真菌活性和选择性高的抗真菌β-多肽聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。该成果以 “Microbial Metabolite Inspired β-Peptide Polymers Displaying Potent and Selective Antifungal Activity”发表在Advanced Science上(Adv. Sci. DOI: 10.1002/advs.202104871.)。

ε-聚赖氨酸具有高效的抗细菌活性，但抗真菌活性较弱。作者推测其原因是真菌细胞膜相对于细菌具有更低的负电荷密度，造成ε-聚赖氨酸与真菌细胞膜的相互作用较弱，抗真菌活性不佳，因此作者提出通过提高ε-聚赖氨酸的正电荷密度来设计抗真菌聚合物，设计并基于本课题组近期建立的水分耐受的β-NTA聚合制备β-多肽合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59(18), 7240）制备了高正电荷密度的聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）（图 1，图 2）。

图 1  模拟小白链霉菌代谢物ε-聚赖氨酸，设计合成了抗真菌活性和选择性高的抗真菌聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。

图 2  PDAP的合成表征和抗真菌活性

体外生物活性测试展示了优选链长聚合物PDAP₂₀具有强效的抗真菌活性（对各种念珠菌和隐球菌的最低抑制浓度MIC = 0.1-0.8 μg/mL），忽略不计的溶血毒性（HC₁₀ > 2000μg/mL）和细胞毒性（IC₅₀ > 800μg/mL）。连续使用PDAP₂₀刺激临床念珠菌生长30代未发现真菌对聚合物产生耐药性，而抗真菌药物氟康唑在同等测试条件下MIC增长8倍，出现了明显的耐药性（图 3）。此外，PDAP₂₀能够有效清除真菌成熟生物被膜（图 4）。 

图 3  PDAP具有高效的抗真菌活性、低细胞毒性和低溶血率，不易使真菌产生耐药性

图 4  PDAP抗生物被膜活性

PDAP₂₀的高抗真菌活性、高选择性，以及不引起真菌产生耐药性的特性促使作者对其抗真菌机理进行了探索。通过电镜照片分析、对抗真菌聚合物的追踪和对杀菌过程中真菌生理状态的深入研究，作者展示了PDAP₂₀的杀菌过程是正电性聚合物首先富集到负电性的真菌膜上，随后渗透到真菌细胞内，引起活性氧的产生和真菌凋亡（图 5，图 6）。

图 5  PDAP杀菌过程的真菌状态研究

图 6  PDAP的抗真菌机理研究

动物实验研究结果表明PDAP₂₀具有很高体内生物安全性和抗真菌效果。与生理盐水空白对照组相比，小鼠静脉注射浓度高达100mg/kg的PDAP₂₀没有引起明显的体重差异，主要代谢器官切片染色及血液生化指标测试均未显示出明显的体内毒性。用PDAP₂₀治疗小鼠真菌性角膜感染，能够显著缓解眼部溃疡并大幅减少眼部菌落数，角膜组织学分析也未发现明显的毒性（图 7）。上述结果展示了安全高效的PDAP₂₀在抗真菌领域具有广阔的应用前景。

图 7  PDAP的体内生物安全性及抗真菌活性

华东理工大学张东辉博士是该论文的第一作者，华东理工大学刘润辉教授是通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等基金的资助。

论文链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104871

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