长春应化所陈学思院士、贺超良研究员团队 ACS Nano：可雾化纳米凝胶黏液溶解剂用于小鼠哮喘治疗

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哮喘是一种以炎症细胞浸润和黏液堵塞为特征的慢性非传染性疾病，由于其与基因-环境相互作用的复杂相关性，目前已经成为一种相当普遍却难以治愈的疾病。哮喘患者气道黏液清除失败会导致细菌感染和慢性炎症，从而导致肺损伤。尽管N-乙酰半胱氨酸（NAC）等小分子黏液溶解剂具有破坏粘蛋白中二硫键的能力，已被美国FDA批准用于哮喘等黏液阻塞性疾病的雾化治疗。然而，由于NAC还原活性不足和脱靶刺激作用，限制了其临床治疗效果。因此，开发可替代的具备清除黏液堵塞、抗菌性能及缓解炎症功能的多功能的黏液溶解剂对于哮喘治疗具有重要意义。

近日，中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、贺超良研究员团队在ACS Nano上发表了具有黏液黏附性、抗菌性及还原性的多功能纳米凝胶及其作为黏液溶解剂用于过敏性哮喘雾化治疗的研究。基于纳米凝胶对黏蛋白网络的二硫键裂解及静电吸附双重作用的黏液稀化策略，并结合抗菌多糖衍生物的抗菌性能，实现了体外对黏蛋白聚集体的有效稀化及对不同细菌的生长抑制，进而探究了纳米凝胶对小鼠过敏性哮喘模型的治疗效果（图1）。

图1. (a) CAT 纳米凝胶溶液的制备过程和雾化示意图； (b) 纳米凝胶作为黏液溶解剂在通过雾化吸入后黏附和侵蚀黏液网络并灭活病原菌，进而实现黏液清除示意图。

图2. (a) 不同样品与粘蛋白混合溶液的TEM形貌图； (b-g)纳米凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长抑制作用。

通过精氨酸接枝壳聚糖（CS-Arg）与三（2-羧乙基）膦（TCEP）之间的离子交联作用，开发了一种CS-Arg/TCEP（CAT）纳米凝胶。由于纳米凝胶在生理条件下所释放出来的还原性TCEP可以破坏黏蛋白中的二硫键，同时其中的正电性CS-Arg则能与负电性黏蛋白形成离子相互作用而破坏黏蛋白网络，因此，两种作用相结合有效抑制了黏蛋白大聚集体的形成。此外，该纳米凝胶在5 mg/mL 的浓度下表现出良好的细胞相容性，而对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌则展现出显著的抑制作用（图2）。由两种含有不同精氨酸接枝率的CS-Arg所构成的纳米凝胶（CAT-1与CAT-2）在5 mg/mL 的浓度下分别与金黄色葡萄球菌与大肠杆菌孵育1小时后的抑菌效率可分别达到99.99%与99.9%，而在孵育24小时后则几乎可实现对于两种细菌的完全抑制。

图3. 通过纳米凝胶等药物对过敏性哮喘模型小鼠雾化治疗后，小鼠呼吸性细支气管及肺泡中的黏液蓄积情况（b, c），以及气道炎性细胞聚集结果（d, e）。

通过纳米凝胶对小鼠过敏性哮喘模型进行雾化治疗，考察了纳米凝胶对于哮喘模型小鼠呼吸性细支气管及肺泡黏液清除和缓解炎症的功效。结果表明，相比于采用PBS、NAC或单纯TCEP雾化治疗的小鼠，采用纳米凝胶雾化治疗能更有效地促进小鼠细支气管及肺泡中的黏液清除，并缓解小鼠气道炎症。
在这项研究中，研究团队开发了一种具有黏液稀化及抗菌功能的CS-Arg/TCEP（CAT）纳米凝胶。该纳米凝胶可通过对黏蛋白的静电相互作用和二硫键裂解的双重作用实现对体外黏蛋白聚集体的稀化。体外细胞及抗菌实验结果显示，该纳米凝胶在5 mg/mL的浓度下具有良好的细胞相容性，而在相同浓度下对于金黄色葡萄球菌和大肠杆菌则能展现出显著的抑制作用。通过对小鼠过敏性哮喘模型进行雾化治疗后，纳米凝胶有效缓解了呼吸性细支气管和肺泡的黏液阻塞，并减轻了气道炎症。本文设计的生物相容性、黏液溶解性及抗菌性纳米凝胶为过敏性哮喘有效治疗提出了一种新的策略。
相关论文发表在ACS Nano上，中国科学院长春应用化学研究所博士研究生赵丹为文章的第一作者， 贺超良研究员为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c03993

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