浙江大学周民/姚克团队《Adv. Mater.》：可视化整合抗真菌策略治疗真菌性角膜炎

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真菌性角膜炎是常见的眼科致盲性疾病，在发展中国家尤为严重，每年有数百万患者因此失明。常见的致病菌包括镰刀菌、曲霉菌和念珠菌，往往伴随着严重的感染和炎症，导致角膜浑浊、疼痛、前房积脓甚至角膜移植等严重后果。当前临床上主要以纳他霉素、两性霉素B等局部抗真菌药来进行治疗，但是商品化药物缺乏，治疗效果有限，往往需要频繁给药而导致病人的依从性不佳并产生耐药性。相关研究发现，真菌细胞壁多糖，例如β-葡聚糖，对真菌的耐药性起到重要作用。尤其是真菌形成生物膜之后，基质中的胞外多糖近一步增强真菌对抗真菌剂的抵抗能力，比如相关报道白色念珠菌生物膜相对于游离的真菌，对临床抗真菌药物两性霉素B的耐药性提高了接近1000倍。因此，针对真菌胞外多糖这个靶点，可以指导抗真菌药物的开发和研究。

金属基抗感染剂因其高效和多靶点抗菌活性而引起了广泛关注，如蛋白质功能干扰、活性氧（ROS）的产生、干扰营养同化等。虽然许多金属具有很强的抗真菌作用，但它们的毒性仍然不容忽视，需要谨慎选择。镓(Ⅲ)(Ga(Ⅲ))具有与Fe几乎相同的离子半径，可以作为模仿Fe的“特洛伊木马”，但由于三价的Ga无法在细胞中被还原，而无法取代铁的功能性地作用。注射用硝酸镓 (Ga (NO₃)₃) 已获得 FDA 批准，可用于治疗恶性肿瘤的高钙血症，在治疗剂量下几乎没有不良反应。基于 Ga治疗药物还通过破坏铁代谢显示出广谱抗细菌活性，但对于镓的抗真菌活性特别是在动物模型的层面上，还是有限的报道。同时，单独使用Ga离子也会遇到真菌壁和真菌生物膜中多糖的障碍，降低其抗真菌效率。因此，通过合理的设计胞外多糖降解策略和Ga离子共递送系统在治疗真菌性角膜炎方面具有非常可观的潜力。

为此，浙江大学周民研究员团队联合浙大二院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授团队在材料领域顶级期刊《Advanced Materials》（IF=32.068）在线发表题为以“Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment”的研究论文。该课题报道了一种可视化镓/溶壁酶整合策略用于真菌性角膜炎治疗。该策略设计的抗菌剂首先通过介孔硅载体将具有内切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶高效负载在其内部，随后通过多巴胺将镓离子螯合在其表面形成涂层，从而实现溶壁酶/镓的整合(MLPGa)。实验结果显示，该策略可以有效的降解白色念珠菌细胞壁和生物膜基质中的胞外多糖，例如β-葡聚糖，从而促进镓离子的渗透杀菌作用，有效的去除游离的白色念珠菌和成熟的生物膜。通过近一步的机理分析发现，MLPGa的潜在抗真菌的途径涉及活性氧的产生、干扰包括抗氧化，胞外多糖相关，铁离子利用，真菌生长发育以及毒力因子在内的基因和代谢过程。同时，利用多巴胺和镓离子螯合产生的强烈拉曼光谱信号，可以对镓离子的释放过程进行拉曼影像可视化观察。体外优化的基础上，白色念珠菌感染的小鼠真菌性角膜炎模型中，通过拉曼/光声双模态影像可视化下，表明MLPGa可以在小鼠感染角膜病灶滞留，持续释放出镓离子与溶壁酶。在同等的给药剂量和频率下，MLPGa取得了比临床抗真菌剂两性霉素B更佳的治疗效果。通过系统、全面的眼部以及全身安全性评价，研究结果表明MLPGa具有很好的生物相容性，并未产生全身以及眼局部的毒性。总的来说，本研究提供了具有转化前景的可视化镓/溶壁酶整合策略来治疗目前临床上难治性的真菌性角膜炎问题。

浙江大学转化医学研究院博士生何健，浙大二院眼科中心博士生叶洋和转化院博士生张东晓为本文的第一作者与共同第一作者。浙江大学周民研究员、浙江大学医学院附属第二医院眼科中心、浙江大学眼科医院姚克教授为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、创新研究院医药转化项等基金项目的大力支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202206437

浙江大学周民研究员团队近年来在生物材料的感染性疾病，尤其是针对眼部感染疾病的生物医学应用领域持续开展工作，发表了一系列相关研究论文(Nano Today 2021；ACS Nano 2021; Bioactive materials 2021; ACS Applied Bio materials 2021;ACS Nano 2020; Biomaterials 2020; Theranostics 2020；ACS Applied Materials & Interfaces 2019; ACS Applied Materials & Interfaces 2018 )。前期研究的铜源纳米眼用凝胶项目，已经顺利开展临床试验，已治愈多位患者，为角膜炎患者带来新的希望。

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