西南交大杨光副研究员/周绍兵教授团队《Adv. Mater.》：一种用于重塑肿瘤酸性微环境以增强免疫治疗的多级结构纤维装置

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癌症免疫治疗正转向如何更有效地激活免疫系统来消灭癌细胞。目前的免疫调节策略主要包括极化免疫细胞表型，免疫检查点封锁，新抗原呈递，工程T细胞和细胞因子治疗。尽管在某些情况下，它们在临床前或临床研究中有一定的效果，但肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制微环境被认为是治疗效果的主要限制。肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞增殖和转移的物理生态位，酸性的肿瘤微环境可以阻碍抗原提呈细胞的成熟和淋巴细胞的激活，从而形成免疫抑制微环境。因此，重塑酸性TME对缓解免疫抑制具有重要意义。

西南交通大学周绍兵教授团队开发了一种具有多级结构的电纺纤维装置作为局部药物递送系统，用于重塑酸性肿瘤微环境 (TME)，以提高免疫疗法的治疗效果。纤维基质中的质子泵抑制剂（PPIs）持续释放以抑制肿瘤细胞内H⁺的外排，重塑酸性TME。纤维内腔中的靶向胶束和 M1 巨噬细胞膜包被的纳米颗粒可分别诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡 (ICD)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的表型转化。TME中酸度的缓解进一步促进了ICD 和TAM 的极化，缓解了免疫抑制微环境并协同增强了抗肿瘤免疫反应。

体内实验表明，PPIs从纤维基质中持续释放，抑制肿瘤细胞V-ATPase活性，将酸性TME中和至~7.2，有效缓解TME的免疫抑制，其中Tregs和MDSCs的比例分别下降11.1%和14.2%。DOX@M诱导原位ICD效应和R837@MPs介导的肿瘤相关巨噬细胞表型转化，激活更有效的抗原特异性抗肿瘤免疫应答，肿瘤杀伤免疫细胞因子(IL-6、IL-12和TNF-α)和免疫记忆细胞TCM的比例增多，小鼠4T1肿瘤抑制率达97%，能够有效抑制肿瘤转移；同时，将多级结构载药纤维装置用于治疗小鼠高转移性肿瘤B16-F10和结肠癌CT26模型发现该纤维装置能够增强小鼠体内抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的生长，延长小鼠生存率。因此，该植入式纤维装置在高转移性肿瘤的治疗中具有很大的应用潜力。

图1.纤维装置的制备、局部酸性肿瘤微环境(TME)重塑和抗肿瘤免疫激活的示意图。a.装载LPZ、DOX@M胶束和R837@MPs的多级结构电纺纤维的制备。b.局部酸性TME重塑机制及免疫治疗过程。

图2.酸性TME的改善及体内肿瘤免疫抑制微环境的缓解。a.治疗和免疫评价示意图。b.瘤内pH的活体荧光图像及对应的c.瘤内pH值。d.肿瘤中Tregs(CD3⁺CD4⁺Foxp3⁺) 和e. MDSCs (CD45⁺CD11b⁺Gr-1⁺)的比例。f.血清中IL-4分泌水平。

图3.免疫记忆效应及预防体内肿瘤转移。a.免疫记忆监测和抑制肿瘤转移示意图。b.脾内中药代表性流式细胞图(CD3⁺CD8⁺CD44⁺CD62L⁺)。c.脾脏分化中药含量统计结果。d.肺结节计数统计结果。e.肺H&E染色图像。

以上成果发表在Advanced Materials （10.1002/adma.202300216）上。论文的第一作者为西南交通大学医学院(生物医学工程研究院)李艳博士研究生，通讯作者为西南交通大学医学院(生物医学工程研究院)周绍兵教授、杨光副研究员和李西林博士。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202300216

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