同时吃好几种药会发生什么？听斯坦福教授怎么说
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来源：药明康德（ID：WuXiAppTecChina）
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So now we're talking about two medications. This pill also -- millions of people have taken it, the company did studies, the FDA looked at it -- all good. Think things should go OK. Think things should go OK. Well, wait a minute. How much have we studied these two together?
演讲实录
你去看医生，接受了一些检查。医生诊断出你的胆固醇过高，建议你服药治疗可能有帮助。所以，你拿到了药罐子。你有点信心，你的医师也有信心，认为这药会有效。发明这个药的公司做了很多的研究，然后呈送给FDA。他们很仔细、审慎地研究，并核准了这药物上市。他们大概知道这药物如何运作，也大略知道会有什么副作用，应该没问题。你跟医师又多聊了一会，而医师有点担心，因为你很忧郁，精神欠佳。无法像平常一样尽情享受生活点滴。你的医师说：「我认为你有一点精神忧郁，我再开个药给你。」
所以，我们现在有两种药了。这个药也有好几百万人服用过，公司做了研究，FDA也检查过，全部都没问题。想一下，这东西没问题，OK的。想一下，那东西没问题，OK的。但，请等一下。我们对这两种药混在一起吃做了多少研究？
其实，这很难评估。事实上，传统上都不会做。在药物上市后，我们完全倚赖一种叫做「上市后监察系统」的机制，我们要如何确认，两种药之间是否有什么不好的事会发生？三种？五种？七种呢？问你身边有各种疾病在身的人，他们正在吃多少药。
为什么我在乎这个问题？我非常在乎。我是研究信息和数据科学的人，真的，在我看来，了解药物彼此间的交互影响唯一的希望只有运用不同来源的庞大数据，才能找出这些药何时可以安全地一起服用，以及何时不行。
所以，让我来告诉各位一个数据科学的故事。这要从我的学生尼克开始讲起。我们就称呼他为尼克吧，因为那就是他的本名。
尼克很年轻，我说：「尼克，我们必须了解药物如何运作，以及药物在一起会如何运作、分开会如何运作，而我们并没有了解很深。」但FDA已经有一个很惊人的数据库，是一个药物不良反应通报数据库。数据真的直接放在网络上供大众查询，你现在就可以全部下载，从病人、医生、公司、药剂师通报上来好几百万个的药物不良反应通报。这些报告都相当简单：上面有病人所有疾病及所有药物的使用状况，还有他们经历过的所有不良反应事件或副作用。虽然没有现今在美国发生的所有不良反应事件，但却有上百万种药物资科。
所以，我跟尼克说：「我们来想一想葡萄糖。葡萄糖非常重要，而且大家都知道它与糖尿病有关。让我们来看看是否可以了解葡萄糖的反应。」我请尼克去找数据。
他回来后说：「洛斯，我已经建造了一个分辨器，可以透过这个数据库来检视一种药物的副作用，而且还可以告诉你，这个药会否改变病人血糖状况。」
他用一个方法做到了，很简单。他把所有已知会改变葡萄糖的药物及所有不会改变的药物拿出来做比较，「它们之间的副作用有什么分别？疲劳状况上的差异？食欲上的差异？排尿习惯上的差异」？所有这些事情都可以协助他做出一个很棒的预测器。他说：「洛斯，我能预测哪种药可改变血糖，准确率可以高达93%。」
我说：「尼克，这太棒了！」他是个年轻的学生，你必须建立他的信心。「但，尼克，有一个问题。就是全世界的医师都知道这些药会改变葡萄糖，因为这是我们的核心。所以，你很棒，干得好，但并没有人对这有兴趣，绝对还不适合公布你的研究结果。」
他说：「我知道，洛斯。我知道你可能会这么说。」尼克很聪明。「我知道你会这么说，所以我多做了另一项实验。我仔细观察数据库里同时服用两种药的人，然后寻找他们之间葡萄糖改变的相似讯号，但前提是，这些药单独服用不会改变葡萄糖，一起服用时，会有强烈讯号的药物。」
我说：「喔！你真聪明，好主意，让我看一下列表。」有一大堆药，并没有令人非常兴奋。但引起我注意的是，列表上有两种药：帕罗西汀或称克忧果，这是一种治疗忧郁症的药，还有普伐他汀或称美百乐镇，一种治疗心脏疾病的药。
然后我说：「哈！有上百万美国人正在服用这两种药」。事实上，我们之后才知道，当时有1500万美国人正在服用帕罗西汀，1500万人正在服用普伐他汀，而我们预估有100万人，同时服用这两个药。所以，有100万人可能有葡萄糖上的问题，如果他用FDA的数据库做的机械学习判读器真的有用的话。但我说：「还是不能发表，因为我虽然喜欢你做的机械学习判读器，但我们没有真正的证明标准来证明我们是正确的。」所以，我们来必须做些其他事来验证。我们去找斯坦福的电子病例纪录。我们有一个副本，可以用来研究，我们移除了病人的个人资料。我说：「让我们来看看，服用这两种药的人是否有葡萄糖上的疾病。」
▲图片来源：TED视频
在斯坦福病例纪录中有成千上万的人同时服用这两种药。但我们需要特定病患。我们需要已经做葡萄糖检测且服用其中一种药的病人，另外再找到另一个已经做过另一个葡萄糖检测的病人，全部都在合理期间做的，例如两个月内。当我们开始着手进行时，我们找到十个病人。然而，十个人里面有八个葡萄糖异常增加现象，在他们服用第二个P时─我们称呼这个叫P和P——当他们服用了第二个P。哪一个先服用都行，当第二个药服用后，葡萄糖浓度每公升会增加20毫克。提醒各位一下，如果你能正常走动，没有糖尿病，你的葡萄糖浓度约90毫克／公升。如果上升到120、125，你的医生会开始认为你有潜在的糖尿病症状。所以，一下子增加20是相当明显的。
我说：「尼克，这很酷。但，很抱歉，我们仍然没办法写报告，因为只有十个病人，饶了我吧，病人样本数根本不够。」
所以，那怎么办？我们来打电话给哈佛及范德堡大学的朋友，就是波士顿的哈佛及纳什维尔的范德堡，他们都有跟我们很像的电子病历纪录。让我们看看，他们是否也可以找到相同的病人，也有我们需要的已经服用这两种药，并做过葡萄糖检测的病人。
上天保佑，范德堡一个星期内找到40个有同样趋势的病人。哈佛找到100个有同样趋势的病人。所以，最后，我们从三个不同的医学中心找到150个病人服用过这两种药，然后有葡萄糖异常增加现象。
有趣的是，我们没有考虑糖尿病患者，因为糖尿病患者本身的血糖浓度就已经很混乱。当我们观察糖尿病患者的血糖浓度时，会上升到每公升60毫克，不只20毫克。这事情很重要，我们说：「我们必须发布这件事。」我们递交报告，里面全部都是数据证明，有来自FDA、斯坦福的数据、有来自范德堡、哈佛医学院的数据，我们完全没有做任何实验。
但我们很紧张。所以，当报告送去审核时，尼克就去了实验室。我们找到会做实验的人。我不做实验的。他们教我们如何喂老鼠吃药。我们给第一组老鼠喂食帕罗西汀，给第二组老鼠喂食普伐他汀。第三组的老鼠两种药都喂食。惊奇的是，葡萄糖每公升上升20到60毫克，老鼠也有相同的反应。
所以，只有数据证据的报告被接受了，但我们在最后加了注记说，如果把药物给老鼠，葡萄糖也会上升。
太棒了，故事其实就到这里结束。但，我还有六分半钟。
所以，我们坐下来想一下所有的事，我忘记谁曾经说过，但有人说：「不晓得同时服用这两种药的病人，是否有注意到高血糖症的副作用。他们可能知道，也必须知道。我们要如何确定？」
我们说，好吧，你会怎么做？你服用了一种药，一个或两个新药，然后你感觉怪怪的。你会怎么做？你会去问Google，然后搜寻你在服用的一或两个药名，然后加上「副作用」。你会找到什么？所以，我们说，好，我们来问Google能否跟我们分享搜寻纪录，让我们可以观察搜寻纪录，看是否有病人也在做同样的搜寻。很抱歉我得这么说，但Google拒绝了我们的请求。所以，我很烦恼。我跟一个在微软研究室的同事吃晚餐时，我跟他说：「我们想做这个研究，Google说不行，我有点烦恼。」他说：「我们有Bing搜索引擎啊。」
是啊！太棒了。现在，我感觉……
我好像又在鼓励尼克一样。他在全世界数一数二的公司上班，我已经开始要安慰他了。但他说：「不，洛斯，你可能没搞懂。我们不只有Bing啊，如果你用IE浏览器在Google、雅虎、Bing等任何搜索引擎上搜索词条，之后18个月，我们保留这些数据仅做研究目的使用。」我说：「这才象话嘛！」这就是我的微软朋友艾瑞克．霍维兹。
我们做了一项研究，我们定义出了50个如果一般人有高血糖症时会键入的关键词，像是疲劳、没食欲、频尿等。请原谅我，但这些就是你可能会键入的关键词。所以，我们有了50个短语，我们称之为「糖尿病关键词」。我们先设定了一条基线。原来，网络上有包含这些关键词的搜寻占了0.5~1%的比例。所以，这就是我们的基线率，如果大家键入「帕罗西汀」或「克忧果」──这些是同义字──以及刚刚其中一个关键词，那糖尿病类型的基线率会上升到2%，如果你已经知道「帕罗西汀」这个字的话。如果是「普伐他汀」，那比率会从基线率上升到3％。如果「帕罗西汀」和「普伐他汀」同时出现，那会上升到10%，有3到4倍的增加，用这两种药搜寻，会出现我们感兴趣的字在里面，像是糖尿病类的字或高血糖症类的字。
我们发布了这个研究，并得到一些关注。它值得被关注的原因是，病人会透过搜寻，直接告诉我们药物的副作用。我们得到了FDA的关注。他们很感兴趣。他们已经有社交媒体监测计划，与微软展开合作，他们有良好的设备来做这些事，可以观察推特的动态、观察脸书的动态、观察搜寻日志、尝试观察引发问题的无论单一药物或混合药物的早期症状。
我从这件事学到什么？为什么要讲这个故事？首先，我们现在有大数据及中型数据撑腰，来帮助我们了解药物的相互作用，以及真实、基本的药物作用。药物是如何作用？这个将会创造一个新的生态系统，来帮助我们了解药物如何运作以及有效使用它们。尼克继续往前走，他现在是哥伦比亚的教授。他用好几百对药物作为博士研究。他找到一些非常重要的药物交互作用，所以，我们复制这个模式，展示出利用这样做来寻找药与药之间的作用真的有效。
然而，还有一些事。我们不会同时一次只服用两种药。就如我之前所说的，有病人一次是服用三、五、七、九种药。他们有认真研究这九种药的相互作用吗？没错，我们可以做成对的药，A+B、A+C、A+D，但如果同一个病人同时服用ABCDEFG，那可能会互相产生那些作用？药效更好或更不好？或造成那些意想不到的副作用呢？我们真的不知道。它是个开放式的蓝天领域，让我们可以使用数据，来尝试了解药物彼此间的作用。
另外两件事：我想要各位去想想我们所创造出来的力量，就是我们已经可以透过药剂师、病人本身、病人的医师，来取得志愿者身上他们的药物不良反应，这些人同意他们的数据可以被斯坦福、哈佛、范德堡医学院来做研究使用。他们担心自己的隐私及安全──他们必须要担心。我们需要保全系统。但我们不能有一个把数据关起来的系统，因为它的资源太丰盛了，它对医学界的鼓舞、创新、发现新事物实在太重要了。
最后，我想说的是，我们发现这两个药的案例，的确是令人难过的故事。这两个药一起服用真的会有问题。同时服用会增加葡萄糖，会造成一个原本没糖尿病的人发生糖尿病情形，所以，各位如果想一起使用这两种药，一定要非常小心，最好不要一起服用，当你要开处方签时，看看有没有不同的选择。但，也有其他的可能。我们或许能找到两或三种药，一起服用时也许可以更有效。我们或许也可以找到药物本身没有的作用，但在一起服用时不但没有产生副作用，反而产生新作用，有可能变成最新的绝症疾病治疗方式，或者原本的治疗方式完全是无效的。如果我们想想现今的药物治疗方式，所有的重大突破──艾滋病、肺结核、忧郁症，糖尿病──总像是药物鸡尾酒。
这件事的好处是，也许哪一天不同的TED主题，我们又会来到这里分享，我们要如何用同样的数据源来找到药物混用时产生的好效果，它将提供我们新的治疗方式，以及对药物如何作用提供新的见解，并且让我们的病人得到更好的照顾。
非常谢谢各位。
▲斯坦福大学生物工程、遗传学、医学和计算机科学教授Russ Altman博士的主要研究将计算和信息技术应用于与医学相关的问题。他目前是NIH主任顾问委员会成员。他是PharmGKB知识库的创始人以及药物基因组学公司的顾问。
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