爱的处方 | 复方短效避孕药，改变人类生育史的里程碑

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1960年，世界上第一代复方短效口服避孕药（COC）问世，此后的60年，COC帮助亿万女性远离流产伤害，让女性可以自主地决定生育问题，更好地安排工作和家庭计划。60年来，不仅仅是避孕，COC在生殖内分泌领域也被广泛地应用，包括规律月经、缓解痛经、治疗相关妇科疾病以及降低卵巢癌、子宫内膜癌的发生风险等。60年来COC 这份“爱的处方”一直秉持初心，与妇产科医生携手呵护女性生殖健康，保护女性生育力。基于此，中国医学论坛报策划“爱的处方”栏目，并邀请北京协和医院郎景和院士作为栏目发起人，邀请众多领域内权威专家围绕“COC 60年与女性生育力保护”这一主题展开深入的探讨。本期我们分享北京大学第一医院赵宁副主任药师观点，从药学角度出发，就COC在避孕及妇科疾病治疗方面的应用深入讨论，传播学术理念。

赵宁 

北京大学第一医院副主任药师

中国研究型医院学会医学科普专业委员会副秘书长兼常务委员，中央电视台《健康之路》、《生活提示》、《生活圈》，北京电视台《全民健康学院》、《创新北京》, 人民日报社《人民名医》等栏目出镜药学专家。曾主持直播《赵宁对话张文宏》、人民网《全国大型医院院长深度访谈》、2020全国两会“健康中国人”系列圆桌论坛、中国政协杂志《两会委员说》等多档高端访谈节目。

自1960年第一个口服避孕药问世以来，至今已经过了整整60年。

口服避孕药的发现，可谓是具有里程碑的意义，为计划生育和避免无计划怀孕提供了一种方便的、完全的以及可负担的避孕方法，让女性从此有了选择生育的权力，不再为“激情甜蜜”而烦恼。

经历了一甲子的成长，口服避孕药得到了极大的发展，出现了许多表现优异的药物品种，尤以复方短效口服避孕药（COC）最为安全有效。

不断完善，追求卓越

在介绍COC之前，不得不提一下黄体酮、炔诺酮、异炔诺酮的发现历程。

1933年，Corner和Allen首先从怀孕母猪的卵巢黄体中分离出一种激素，并命名为“progestin”（孕激素）。

1935年在伦敦举行的一次花园聚会中，英国药理学家Henry Dale说服共同参加会议的Allen等科学家，最终将其名称定为“progesterone”（黄体酮）。

1940年，被誉为“避孕药化学之父”的著名美国有机化学家Russell E. Marker从一种野生植物（富含薯蓣皂苷）中合成了黄体酮，化学合成法使黄体酮的成本大大降低。

随后，美国生物学家Gregory Pincus、美籍华人生殖生物学家张明觉（M.C.Chang）和美国妇科医生John Rock共同做了大量的进一步研究，证实了黄体酮可有效抑制妇女排卵。

但是，天然的黄体酮口服生物利用度较低，且有突破性出血的不良反应，不能直接用用于避孕。

为此，美国化学家Carl Djerassi合成了第一个口服有效的孕激素类药物——炔诺酮。随后，化学家Frank Colton合成了炔诺酮的异构体——异炔诺酮。

炔诺酮，特别是异炔诺酮的发现完美的解决了天然黄体酮在避孕方面的弊端。

让人意外的是，单独使用异炔诺酮，抑制排卵的效果反而降低，并且突破性出血副作用增加。

进一步研究发现，在异炔诺酮中混入1.5％的美雌醇（一种雌激素），不仅可以提高女性排卵的抑制率，还可以大大降低突破性出血的发生率，并且可以更好地控制月经周期。

经过Pincus及其团队的不断测试，最终确定避孕组合中应含有异炔诺酮9.85mg、美雌醇0.15mg，这种复方避孕药立即由Searle公司申请了Enovid-10专利。

1960年，美国食品药品管理局（FDA）正式批准将Enovid-10用作避孕药，第一个真正意义上的COC得以问世。

后续的COC药物都是在Enovid-10的基础上进行研发的，从这些COC的研发历程来看，贯穿其中的研发方向主要有三个方面：更加的安全，更好的疗效，更多的获益。

1、更加的安全

在安全性研究方面，主要从降低雌激素剂量入手，以减少雌激素相关不良事件。自第一个COC应用于临床后，发现其中含有的高剂量雌激素可以引起水钠潴留、体重增加、静脉栓塞等不良反应。

经过不断的探索，雌激素的含量逐渐被降低。自21世纪开始，低于30微克，甚至低于20微克雌激素的COC已经开始应用于临床。

2、更好的疗效

如何更好的抑制排卵，如何减少激素波动水平，以及如何减少激素撤退期不良反应天数，是COC疗效研究的主要课题。

通过研究已经发现，缩短无激素间隔期可以解决上述问题。

近年来研发出的无激素间期更短的COC，能更好地抑制排卵并减少激素水平波动，从而可能降低激素撤退相关症状的发生率和严重程度。

因此，COC的给药方案，由最初的21/7方案变化为现在的24/4方案。这种给药方式的改变还提高了服药依从性，从而保证了COC的有效性。

3、更多的获益

在COC研究的过程中，研究者们还发现了COC可以给女性带来额外获益，进而拓宽适应症。

COC可抑制垂体释放促性腺激素，使卵泡刺激素和黄体生成素水平降低，抑制排卵，对一些相关的疾病可以起到良好的治疗作用。这些额外获益主要取决于COC中的孕激素，所以开发更接近天然孕激素活性、降低孕激素的雄激素活性，甚至具有抗雄激素活性的新型孕激素，也成为了COC研发的一个重要方向。

科学避孕，COC独领风骚

我国临床常用的口服避孕药分长效口服避孕药、COC和紧急避孕药三类。由于长效避孕药含有大剂量的激素，其避孕有效率不如短效避孕药，且易导致经期不调、肥胖等不良反应，目前基本已被淘汰。现在常用的COC和紧急避孕药主要区别在药物成分、用法用量、不良反应、疗效及额外获益5个方面。

1、药物组成有别

COC是由低剂量雌激素和孕激素组成的复方制剂。目前常用的COC通常选用20-30微克炔雌醇。主要通过抑制排卵、改变子宫颈黏液性状、改变输卵管功能等多环节共同作用，以达到控制生育的目的。

而紧急避孕药是由大剂量的雌激素和孕激素组成，其孕激素剂量相当于8天的短效口服避孕药量。主要通过抑制、延迟排卵，抑制子宫内膜、干扰卵子受精或对抗着床的作用，以达到事后避孕的效果。

2、用法用量不同

COC主要有复方炔诺酮片、复方醋酸甲地孕酮片、复方炔雌醇片、三相避孕片、去氧孕烯炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片等。服用方法一般为从月经第1-5天开始服用，每天1片，连服21-28天，中间不能间断。

以新一代COC屈螺酮炔雌醇片（II）为例，28片药物，每天1片，连服28天后，无需等待月经来潮，即可开始服用下一周期药物。连续服用，更方便记忆，依从性更好。

紧急避孕药主要有左炔诺孕酮片，应在同房后尽早服用（72小时内）。具体服用剂量根据药品规格调整。

3、不良反应差异大

COC中雌激素与孕激素含量较低，个别人服药后出现头痛、复视、乳房胀痛等，停药后可恢复。整体来说副作用较小。

而紧急避孕药中由于孕激素含量大，会干扰正常的内分泌，导致月经周期紊乱、不规则阴道流血等症状的出现。如果长期重复多次使用，甚至可能会导致不孕。

4、COC避孕效果更好

COC因其简便、高效、可逆等优势，成为当今全球范围使用最广的避孕措施之一。通常，正确使用COC的情况下，使用一年意外怀孕率为0.3％，相较其他短效避孕方法意外怀孕率更低。

5、COC的额外获益

大量基础与临床研究证实，COC除了高效避孕外，还可以缓解痛经，调整月经周期，缓解经前期心境恶劣等，长期应用减少子宫内膜癌、卵巢癌发生风险，健康获益远远大于其可能存在的风险。

由此可见，在短效避孕药物中，COC较紧急避孕药在安全性、有效性及依从性等方面，更具优势。

安全有效，新一代COC更有保证

目前，COC已经发展到第四代，也叫做新一代COC。

在新一代COC中，使用了更接近天然孕激素活性的屈螺酮、地诺孕素，其中以屈螺酮的使用最为广泛。

在安全性方面，以含有屈螺酮的新一代COC为例，因屈螺酮兼具抗雄激素活性和抗盐皮质激素活性，能够抵抗雌激素所导致的水钠潴留相关症状。与传统COC相比，新一代COC对体重、血压、代谢指标、肝功能及血糖无不良影响。

在有效性方面，因屈螺酮的药理特性与天然孕酮活性相当，所以其避孕有效性更高。除此以外，新一代COC与传统COC一样具有同等的额外获益。

COC未来的研究热点

从COC临床应用的现状来看，未来COC的研究热点可能有以下三点：

1、开发新剂型：研发适合哺乳期女性使用的，可以通过非胃肠道系统给药的COC或将是未来COC剂型发展的方向。

2、开发新孕激素：进一步对现有的睾酮类孕激素进行结构修饰，降低其内在雄激素，以减少其不良反应。

3、开发新适应症：加大对除避孕之外额外获益的研究，以进一步扩大临床适应症，让更多的人群从中获益。

在过去的60年里，在保护全球女性生育健康方面，COC可谓是功不可没。希望随着COC的不断研究，能为人类的生育健康带来更多的获益。

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