从古法避孕到世界首个复方口服避孕药，一“药”功成实属不易

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作者：王  欣 | 贵阳市妇幼保健院 主管药师

作者：张爱萍 | 达州市妇幼保健院 副主任药师

审核：熊朝刚 | 西安市胸科医院 主管药师

复方口服避孕药(combined oral contraceptives，COC)是目前全球范围广泛使用的高效避孕方法之一，是含有低剂量雌激素和孕激素(与女性体内天然的雌激素和孕激素相似)的复合甾体激素制剂。其应用始于20世纪60年代初，主要通过抑制排卵，发挥避孕作用[1]。

口服避孕药的问世堪称20世纪最伟大的发明之一，这一伟大的突破，翻开了避孕技术革命的新篇章。自1960年应用以来，已经影响到数以亿计人的生活，为计划生育和避免无计划怀孕提供了一种方便的、完全的以及可负担的避孕方法。

然而口服避孕药的发明并不像人类发现X射线或者青霉素那样偶然，相反，整个过程异常艰苦！可以说是付出多年的努力、智慧以及持之以恒的决心而凝结的知识产物也不为过。

今天我们就来说说有关口服避孕药的故事[2]。

1、“古”法避孕，看似荒诞却令人心酸

自古以来，如何避孕一直是困扰人类的一个难题，古人曾尝试过各种千奇百怪的方法。

古埃及人开发了由鳄鱼粪、蜂蜜和碳酸氢钠制成的阴道子宫托避孕，希腊妇女使用石榴、薄荷油和松树等各种植物来防止怀孕，斯里兰卡妇女每天吃木瓜来预防怀孕，中国妇女曾经喝铅和汞来控制生育能力[3]。

16世纪，欧洲国家开始使用安全套，最初的安全套是由鱼或动物肠制成的。除了使用安全套外，在20世纪之前使用的避孕方法主要还包括禁欲、性交中断、人工流产[3]。

然而这些方法所得到的效果很不稳定，有些还会对女性身体带来严重的伤害，看似荒诞却令人心酸！  

2、黄体酮的发现，让科学避孕看到了曙光

大约在20世纪初，Beard、Prenant和Loeb三位欧洲科学家，揭示了妊娠时卵巢黄体分泌的激素可抑制排卵的概念。

1919年，奥地利生理学家Haberlandt发现移植了怀孕动物卵巢的兔子会有暂时性的不孕现象[2]，并就此拓展了这个概念，进一步认为这种激素可能用于绝育。1927年他发表了一篇题为《论雌性动物的激素性绝育》的报道，认为在啮齿类动物中喂已怀孕动物的卵巢提取物，可引起暂时性不育。

那么这种抑制排卵的激素到底是什么呢？

带着这个问题，科学家们做了后续的研究。

1933年，Corner和Allen首先从怀孕母猪的卵巢黄体中分离出一种激素，并命名为“progestin”（孕激素）。

第2年，几个欧洲科学小组也分离出这种结晶化合物。1935年在伦敦举行的一次花园聚会中，英国药理学家Henry Dale说服共同参加会议的Allen等科学家，最终将其名称定为“progesterone”（黄体酮）[2]。

自此，在“名正言顺”后，关于黄体酮的研究正式拉开了序幕。

1937年，Makepeace和其同事报道了黄体酮能阻止家兔排卵。

1939年，Astwood和Fevold在大鼠身上也发现有相似作用。

以上研究结果让科学家们意识到了黄体酮的潜在价值，不过当时黄体酮只能从动物体内提取。黄体酮的提取过程困难且耗时，导致黄体酮的价格每克超过1000美元，这在当时的世界经济条件下，无疑是一个天文数字。

3、黄体酮研究中，化学家的贡献功不可没

真正的突破始于1940年，著名美国有机化学家Russell E. Marker从一种野生植物（富含薯蓣皂苷）中合成了黄体酮，由此被誉为“避孕药化学之父”。

化学合成法使黄体酮的成本大大降低，这也为黄体酮的进一步研究奠定了坚实的基础。

20世纪50年代，在Margaret Sanger（美国计划生育运动的先驱并创立了国际计划生育联合会）和Katharine McCormick（著名女权运动领袖）的支持下，美国生物学家Gregory Pincus、美籍华人生殖生物学家张明觉（M.C.Chang）和美国妇科医生John Rock共同做了大量的进一步研究，证实了黄体酮可有效抑制妇女排卵。

天然的黄体酮口服生物利用度较低，且有突破性出血的不良反应。随着研究的深入，Gregory Pincus和他的团队需要寻找一种药理活性比黄体酮更有效的孕激素，具体来说，应具有排卵抑制性好、突破性出血副作用小、口服生物利用度较高等特点。

正当他们愁眉不展的时候，美国化学家Carl Djerassi合成了第一个口服有效的孕激素类药物——炔诺酮。随后，化学家Frank Colton合成了炔诺酮的异构体——异炔诺酮。

这项进展对推动口服避孕药的发展起到了至关重要的作用。

不久，Gregory Pincus和他的团队就证实了异炔诺酮可以有效抑制女性排卵[2]。

4、那个偶然添加的美雌醇，成就了第一个COC的问世

在早期试验中，一些患者抱怨服用异炔诺酮后发生了严重的恶心和呕吐。研究后发现是异炔诺酮中混入了4-7％的美雌醇（一种雌激素）所致。

Gregory Pincus和他的团队迅速去除了美雌醇，在后续的试验中使用纯度更高的异炔诺酮，但却适得其反，女性服药后抑制排卵的效果降低，并且突破性出血副作用增加。

在复盘了之前的研究后，他们决定恢复使用“部分污染的”异炔诺酮，最后发现混入1.5％美雌醇的异炔诺酮，完美地解决了这两个问题。

后续研究还发现，雌激素可以更好地控制月经周期，并与孕激素在排卵抑制方面具有协同作用。

由此，正式开启了雌激素和孕激素联合避孕的临床研究。

1958年，Pincus和他的团队开始进行这种由孕激素和雌激素组成的复方口服避孕药的临床研究。他们在北美的波多黎各招募了125名妇女，向她们提供20片含10毫克异炔诺酮和0.15至0.23毫克美雌醇的复合片剂，从月经周期的第5天一直服用到第24天，相当于每天服用1片。结果表明，如果严格遵循该方案，避孕就不会失败。

随后，Pincus和他的团队扩大了研究规模，对波多黎各其他地区的830名受试者进行了累计8133个周期的研究，进一步确认了以上结果[2，4]。

经过Pincus的不断测试，最终确定避孕组合中应含有异炔诺酮9.85mg、美雌醇0.15mg。

这种复方避孕药立即由Searle公司申请了Enovid-10专利。

1960年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准将Enovid-10用作避孕药。

经过漫长而艰辛的道路，世界上首个真正意义上的COC才得以诞生。

可是我们的故事还没有讲完，1960年首个COC问世至今又经历了哪些重要的大事记呢？且听下回分解。

参考文献：

[1]复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2015,(2):81-91.

[2]Perone, Nicola. The History of Steroidal Contraceptive Development: The Progestins[J]. Perspectives in Biology and Medicine, 1993, 36(3):347-362.

[3]Christin-Maitre, Sophie. History of oral contraceptive drugs and their use worldwide[J]. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 27(1):3-12.

[4]Pincus, G.; Garcia, C. R.; Rock, J.; et al. Effectiveness of an oral contraceptive. Science 130:81, 1959.

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