新型口服降钾药物环硅酸锆钠散革新高钾血症药物治疗

Original 张佳龙药事网 2022-10-09

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作者 | 张佳龙东北国际医院药学部临床药师、药事网成员

今天，第一批环硅酸锆钠散（商品名：利倍卓，英文名：LOKELMA）药品已在一天内于上海、南京等13家医院开出处方。该药物是我国高钾血症药物治疗领域历经近60年无创新药上市之后，迎来的首个新型口服降钾药物，采用创新钾离子捕获机制可有效迅速降钾并长期维持血钾水平稳定。

高钾血症临床急需新药

环硅酸锆钠散是2019年5月被纳入我国《第二批临床急需境外新药名单》，其上市申请于7月10日获得国家药品审评中心的受理。至今一年不到的时间，已经通过审评，获批在中国境内上市销售。以往进口药品从申报上市申请到批准上市往往需要很长时间，短则1-2年，长则不好说。而环硅酸锆钠散作为进口药品，能够这么快在中国上市，得益于中国药品监管部门加快了审批工作，《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告（2018年第23号）》提出：对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。

环硅酸锆钠散被列入《第二批临床急需境外新药名单》的原因是高钾血症的治疗药物品种的极度短缺。以往的高钾血症的降钾治疗主要包括：

（1）静脉滴注高渗葡萄糖及胰岛素将血浆与细胞外钾暂时移入细胞内，降低细胞外的血钾浓度。这种方法对有代谢性酸中毒患者更为适宜，但对正在透析（血液透析、腹膜透析）的尿毒症患者效果并不理想。因为慢性肾脏病终末期患者的高钾血症主要是由于钾离子经肾排出减少导致，无论是细胞内还是细胞外的血钾都很高，转移钾离子解决不了根本问题。

（2）使用髓袢或噻嗪类利尿剂，如呋塞米（速尿）、托拉塞米、布美他尼、氢氯噻嗪（双氢克尿噻），以上我们常称为排钾利尿剂，可以再排除大量尿液的同时带走钾离子。但是也同时带走了大量钠离子和氯离子，大剂量使用时容易引起电解质紊乱，导致低钠低氯血症。另外对于很多慢性肾脏病患者，尤其是到了终末期，患者是处于少尿或无尿状态，即使应用大剂量的利尿剂可能也是效果不佳。

（3）最有效快捷的方法就是通过血液透析清除体内多余的钾离子，这也是急性高钾血症的紧急治疗手段。但是这种治疗属于有创操作，因为要植入透析管路，对患者有一定伤害，而且治疗费用也较高。另外还有血液透析可能带来的其他风险，包括管路的感染、溶血、失衡综合征等。即使是进行规律血液透析的尿毒症患者，也是每周固定时间进行，透析血钾就降下来，不透血钾就又上去，血钾波动范围大，很难长期维持血钾的稳定。

（4）环硅酸锆钠散上市前唯一的口服降钾药物就是聚苯乙烯磺酸钠或聚苯乙烯磺酸钙，作为一种阳离子交换树脂，使得肠道里的钾离子替换钠（钙）离子与聚苯乙烯进行结合，导致肠道内的钾被清除至体外，减少进入体内的钾量。但这种交换速度较慢，导致药物起效也慢，对于同时合并甲旁腺功能亢进的患者，使用聚苯乙烯磺酸钙会导致血钙升高，或可诱发高钙血症。

2018年11月28日加拿大卫生部发布用药安全警示，提示聚苯乙烯磺酸钠（钙）可降低其他口服制剂的疗效。这是由于聚苯乙烯作为非选择性阳离子吸附树脂，不只吸附钾离子，其他阳离子包括含有阳离子基团的其他药物也同样会吸附，这样就降低了其他药物的疗效。因此提示患者应避免将聚苯乙烯磺酸钠（钙）与其他口服制剂同时服用，或至少间隔3小时，对于胃动力减弱的患者，更要延长间隔至6小时。我们知道慢性肾脏病患者同时服用的药物是非常多的，很难做到间隔那么长时间服药，因此，一个无需与其他口服药物间隔服用的降钾药就显得迫在眉睫。

创新钾离子捕获技术革新用药理念

环硅酸锆钠是一种不溶于水、不被吸收的钾离子结合剂，应用的全新离子捕获技术，对钾离子具有高选择性，拥有更快的起效时间与更好的耐受性。无论何种高钾血症潜在诱因，且无论年龄、性别、种族、是否有共病或是否联合使用RAASi，环硅酸锆钠均可降低患者血钾水平并将其维持在正常水平。根据全球临床试验结果和一项中国药效学研究，环硅酸锆钠散的起效时间是服药后1.0小时，达到正常血钾水平的中位时间是2.2小时，48小时内98％的患者达到正常血钾水平。近九成患者治疗1年维持血清钾<5.1mmol/L，且在28天持续治疗期间，安全性与安慰剂无差异，治疗1年耐受性良好。

高钾血症限制了很多药物的使用，尤其是我们常说的普利类药物，这类药物可引起血钾升高，因此在高钾血症时是禁用的。但普利类药物对于心衰患者是基石治疗药物，它除了有降压作用，还可以抑制心室重构，改善患者预后，更是慢性心衰的首要长期治疗药物。由于心衰时患者有效循环血量的降低，导致肾脏的血液灌注量不足，引起尿量减少，钾排不出去，导致高钾血症。心衰治疗迫切需要普利，而高钾血症又禁止使用，这一难题可以被环硅酸锆钠完美解决。因为环硅酸锆钠既可以快速降钾和维持长期稳定，又与其他口服药物没有相互作用。

什么是高钾血症？

钾离子是我们人体细胞内含量最多的阳离子，他直接参与细胞内的各种代谢活动，而细胞外含量最多是钠离子，两者所形成的跨细胞膜离子梯度则对于人体也至关重要。当由于各种原因导致血钾>5.0mmol/L称为高钾血症，>7.0mmol/L称为严重高钾血症。高钾血症如未及时纠正可致死。常见的临床表现为：神经系统：烦躁、感觉异常，肌肉系统：肌肉虚弱、上行性麻痹，心血管系统：心律失常、严重时可发生室颤（致死原因），其他：呼吸困难、恶心、呕吐。大家可能也听说过我国死刑的主要方法就是短时间注射大剂量的氯化钾，诱发犯人心脏室颤，导致死亡。这也是氯化钾在医院被列为高危药品的原因。

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