首次！NEJM背靠背发表中国论文，肾脏病贫血新药结果公布
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北京时间2019年7月25日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）背靠背在线发表两篇论著，公布了罗沙司他在中国的两项3期临床试验结果。该试验由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授、复旦大学附属华山医院郝传明教授等医生主导，这也是NEJM首次发表由我国大陆医生作为第一和通讯作者的新药3期临床试验。
两篇论文的题目为“Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis”[1]和“Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis”[2]。它们分别介绍了长期透析贫血患者的罗沙司他治疗结果，以及未经透析的肾脏病患者使用罗沙司他治疗贫血的结果。
NEJM还同时配发了题为Roxadustat and Anemia of Chronic Kidney Disease的社论，详细分析了这两项临床研究的重要意义及仍待解决的临床问题（Kaplan J. DOI: 10.1056/NEJMe1908978）。
患者多，危害大
中国是一个肾脏病大国，约1.2亿人是慢性肾病患者[3]。更为严峻的是，近年来，中国的肾脏病患者人数呈上升趋势。
贫血是慢性肾脏病患者的重要并发症，临床上，当血液中的血红蛋白（Hb）水平低于10.0 g/dL时需要干预。随着肾功能的恶化，贫血的发病率逐渐增加，透析患者90%以上都有贫血[1]。
贫血的严重程度，与死亡风险密切相关。中国乡村地区的慢性肾脏病患者的贫血现象更为严重，随之而来的一个后果是在开始接受透析的患者中，乡村地区的患者心衰和死亡发生率是城镇地区的两倍[3]。
肾性贫血发病率高、知晓率低、治疗率及达标率均低。肾性贫血可加速慢性肾脏病进展，显著影响患者生存质量，增加患者心血管事件和死亡风险，给患者个人和全社会带来沉重的经济和社会负担。
当前肾性贫血的治疗方法为促红细胞生成刺激因子和铁剂。但是从全球来看，慢性肾脏病患者的贫血也未得到充分治疗，原因之一是对红细胞生成刺激剂安全性的担心[3]。可见，慢性肾脏病患者亟需疗效更好的药物治疗贫血。
罗沙司他的作用机理
罗沙司他是一款口服、主要用于治疗慢性肾脏病患者贫血的药物，其问世为中国及全球庞大的肾脏病贫血患者带来了新的选择。
罗沙司他化学分子结构式。来源：wikimedia.org
罗沙司他是一种可逆的低氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂（prolyl hydroxylase inhibitor），其主要机理是调控红细胞生成，包括刺激红细胞生成素（EPO）的生成，调节铁代谢等。
具体来说，脯氨酰羟化酶对氧水平变化敏感，当血液中的氧含量下降时，脯氨酰羟化酶活性下降，使HIFα亚基降解减少，导致HIF转移至细胞核内，从而促进一系列下游基因的转录，对抗低氧环境。HIF的靶基因包括EPO、EPO受体以及刺激肠道对铁离子的吸收和转运的蛋白等。
因此，罗沙司他可模拟自然状态下的低氧环境，增加HIF，从而综合调控机体一系列反应，包括在生理范围内调控内源性EPO，有效促进红细胞生成。
维持性透析患者的治疗
在维持性透析肾病患者罗沙司他治疗试验中（ClinicalTrials.gov编号NCT02652806），研究者共招募了305名18至75岁的终末期肾脏病患者，试验组和对照组人数比例为2:1，其中分别有162名和94名患者最终完成试验。
这是一项开放标签（即未设盲）的非劣效性试验，研究者将罗沙司他同当前慢性肾脏病患者贫血的标准治疗药物阿法依泊汀对比，以比较两种药物给贫血患者带来的临床获益。如果罗沙司他组与阿法依泊汀组之间数值差异的双侧95%置信区间下限≥−1.0 g/dL，则可以确定罗沙司他的非劣效性。
入组前，这些患者接受透析至少16周以上，同时也接受了6周以上的阿法依泊汀治疗，其血红蛋白的中位水平为9-12 g/dL。试验组使用罗沙司他，对照组使用贫血标准治疗药物阿法依泊汀。受试者每周给药3次，总共进行26周，主要临床终点是受试者在23周至27周时血红蛋白的平均变化水平，其安全性由分析不良事件和临床实验室数值的方式评估。
受试者在23周至27周的临床结果显示，其血红蛋白中位水平为10.4 g/dL。试验组比对照组的血红蛋白提升水平在数值上更高，为0.7±1.1g/dL，达到了预设的非劣效性。也就是说，与阿法依泊汀相比，罗沙司他对透析患者的治疗效果没有显著差别[1]。值得一提的是，在第27周时，罗沙司他组的总胆固醇下降幅度超过阿法依泊汀组。
受试者红细胞水平在罗沙司他（roxadustat）和阿法依泊汀（epoetin alfa）治疗后的动态曲线（上图），以及受试者的铁调素在治疗前后的变化（下图）。蓝线以及蓝色方块为接受罗沙司他治疗结果，红线以及红色方块为接受阿法依泊汀治疗结果。来源：参考文献[1]
在临床副作用方面，约有77.9%的罗沙司他组患者，以及63%阿法依泊汀组患者，在治疗时至少会出现一次以上的不良事件。两组患者最常见的不良事件均为上呼吸道感染，其在罗沙司他组的发生率高于阿法依泊汀组，而阿法依泊汀组的高血压发生率更高；两组患者最常见的严重不良事件都是血管入路并发症。
尽管罗沙司他组有更多患者因不良事件终止治疗，但作者们并未发现罗沙司他存在任何特异的安全性危险[1]。研究者认为，两组在副作用上的差别，也许跟开放标签的试验设计有关，因为在该试验进行时，阿法依泊汀是中国标准的治疗肾脏病贫血药物之一，研究者对其使用很熟悉，而可能对罗沙司他心存疑虑。
值得注意的是，红细胞生成刺激剂对于C反应蛋白浓度高（标志患者可能存在炎症）的肾脏病患者效果欠佳，但罗沙司他并未出现这种现象。两篇论文的主要作者之一郝传明指出，这提示了在有炎症状态时，罗沙司他有较大优势。研究者推测这可能与罗沙司他能够降低铁调素以及调动内源铁有关。
透析前患者的治疗
在同期发表的另一项3期随机对照试验中（ClinicalTrials.gov编号NCT02652819），研究者共招募了154名未接受透析治疗的3至5期慢性肾脏病患者，以评估罗沙司他对这类患者的疗效。这些患者来自中国的29个城市，年龄在18至75岁之间，与长期透析患者一样，以2:1比例被随机分为试验组和对照组。
试验分为两个阶段。在双盲阶段，受试者每周接受3次口服罗沙司他或安慰剂，连续给药8周（87名试验组和44名对照组患者完成该阶段治疗）。随机化试验阶段之后是第9至26周的开放标签治疗期，期间所有患者均接受罗沙司他治疗（98名患者完成该阶段治疗）。主要临床终点是受试者第7至9周的平均血红蛋白水平相对于基线的平均变化。
这项临床试验的结果显示，在试验组中，服药8周后患者的血红蛋白水平有显著提升，上升幅度为1.9±1.2 g/dL，而对照组的血红蛋白略有下降，降幅为0.4±0.8 g/dL，达到了主要的临床终点（见下图A）。另外，在罗沙司他组中，铁调素降幅为56.14±63.40 ng/mL，对照组中为15.10±48.06 ng/mL（见下图B）。
在为期18周的开放标签期间，罗沙司他可让所有受试者获益。在这段时间里，试验组的血红蛋白水平同此前试验期间基本保持一致，而安慰剂组的受试者在使用罗沙司他后血红蛋白增幅为2.0±1.5 g/dL [2]。
受试者的血红蛋白经罗沙司他和安慰剂治疗后的变化（上图），以及受试者的铁调素在治疗前后变化（下图）。蓝线以及蓝色方块为接受罗沙司他治疗结果，红线以及红色方块为接受阿法依泊汀治疗结果。来源：参考文献[2]
在不良事件方面，罗沙司他组的高钾血症和代谢性酸中毒发生率高于安慰剂组，虽然中央实验室的测量结果并不支持上述发现。研究者认为这些问题有待正在进行的更大规模的国际多中心研究确认。
患者的多重获益
据两篇论文的通讯作者陈楠介绍，这两项临床试验的结果显示，在中国接受透析治疗的贫血患者中，口服的罗沙司他同注射的阿法依泊汀在临床获益和副作用上无明显差异。在慢性肾病未接受透析治疗的贫血患者中，罗沙司他也可让肾脏病患者获得显著的临床疗效，有效纠正和维持肾性贫血患者血红蛋白水平，且安全性和耐受性良好。
陈楠说，与疗效同样重要的是，罗沙司他是口服剂，因此患者使用方便，依从性也会相应提高。
罗沙司他的多个“第一”
罗沙司他由珐博进（FibroGen）及其中国分公司珐博进[中国]医药技术开发有限公司研发，其已于去年12月获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，这是首个在中国率先批准的国际原创新药，为中国庞大的肾脏病患者群体提供了救命药。
据两篇论文的共同作者之一余健鸿（Kin‑Hung P. Yu）介绍，罗沙司他是全球首个基于氧感知研究的上市新药。2016年度的拉斯克基础医学研究奖（AlbertLasker Basic Medical Research Award）授予了3位在发现低氧通路中的关键氧调节蛋白HIF方面做出卓越贡献的科学家。同年NEJM发表的一篇评论指出，“HIF对于真核细胞的氧感知发挥着必需和核心作用”[4]。罗沙司他3期临床试验的发表，彰显了转化研究的重要意义。
陈楠对前后历时8年的罗沙司他临床试验感慨万千。她表示先于世界其他国家开展罗沙司他的临床试验十分不易，期间克服了重重困难，也暴露了一些不足，但其在NEJM的最终发表体现了中国团队有能力做好创新药的临床研究。
郝传明认为，罗沙司他在中国率先获批上市，不仅是过去数年中国深化药品改革、鼓励医药创新的成果，更是中国临床研究水平逐步提升的一种表现。
参考文献
[1] Chen N, Hao CM, Liu BC, et al. Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1901713. [Epub ahead of print]
[2] Chen N, Hao C, Peng X, et al. Roxadustat for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813599. [Epub ahead of print]
[3] Zhang LX, Li Z. Chronic kidney disease in China. Chronic Kidney Disease in Disadvantaged Populations. 2017;27-31.
[4] Simon MC. The hypoxia response pathways — hats off. N Engl J Med 2016;375:1687-9.
版权信息
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