丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物

国际肝病药事网 2022-10-09

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近日，我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中，使用丙酚替诺福韦（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1]，研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同，丙酚替诺福韦（TAF）组在数值上更低（但无统计学意义）。详细内容介绍如下。

试验设计

2项大型全球3期研究共纳入了1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者，将其随机分配（2:1），分别给予丙酚替诺福韦（TAF） 25 mg，每日一次，或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF） 300 mg，每日一次治疗。最初计划双盲阶段为期3年（144周），随后开放标签，所有患者给予丙酚替诺福韦（TAF）治疗至第8年（第384周）。约40%的患者在第96周时开放标签，接受了丙酚替诺福韦（TAF）治疗。

主要研究结果和发现

治疗4年期间，共有16例患者发生肝细胞癌，丙酚替诺福韦（TAF）组7/866例（0.8%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组9/432例（2.1%），P=0.062。其中，双盲阶段有10例患者（0.8%）发生肝细胞癌：丙酚替诺福韦（TAF）组4/866例（0.5%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组6/432例（1.4%）（P=0.092），图1。

图1. 双盲阶段两个治疗组的肝癌发生率

总体来看，发生肝细胞癌的患者多为男性、年龄较大、亚洲人、HBeAg阴性和基因C型，绝大部分为经治患者（仅1例除外）。大多数患者有肝硬化和（或）FibroTest评分提示有进展期纤维化或肝硬化。两个治疗组发生肝细胞癌患者的基线特征基本相似，但富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组患者有肝硬化病史者更多，且发生肝细胞癌的中位时间较短。

双盲阶段发生肝癌的这10例患者在治疗96周时多数（60%）都检测不到病毒（HBV DNA＜29 IU/mL），但仅有1例（10%）患者的转氨酶（ALT）水平正常（按美国肝病学会2016标准，正常值为男性＜30 U/L，女性＜19 U/L），如图2。

图2. 双盲阶段发生肝癌的患者的治疗应答

开放标签阶段，丙酚替诺福韦（TAF）组和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）组各有3例患者发生肝细胞癌，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的3例肝细胞癌均发生于开放标签[换用丙酚替诺福韦（TAF）]后48周内。这些患者在治疗48周时病毒水平都已转阴，但直到治疗96周，也仅有1例患者转氨酶水平恢复正常。

结论与讨论

乙肝抗病毒治疗的终极目标之一是减少肝癌的发生，因此不同口服抗病毒药物治疗后，肝癌的发生率是否存在差异，一直是临床关注的话题。在刚刚结束的EASL年会上，我国香港学者，报告了一项大样本研究^[2]（样本量近三万例），数据显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗后的肝癌风险低于恩替卡韦治疗。

图3. 中国香港研究富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）治疗的5年肝癌累积发生率

而本研究提示，丙酚替诺福韦（TAF）治疗治疗4年的肝癌发生率在数值上低于富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），无统计学意义。

越来越多的研究提示，不同的口服抗病毒药物其降低肝癌风险的作用存在差异。这种差异与HBV DNA和HBsAg的水平进一步下降有关，同时也与ALT复常，特别是在治疗早期的ALT复常相关^[3-5]。ALT早期复常与肝硬化、肝癌风险显著下降可能相关。本研究双盲阶段，尚有40%发生肝细胞癌的患者HBV DNA没有达到29 IU/mL，90%的肝癌患者转氨酶异常（AASLD标准男性<30 U/L,女性<19 U/L）,表现出与其他研究一致的趋势。与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，丙酚替诺福韦（TAF）治疗可取得更高的ALT复常率（图4）。

图4. 全球III期试验中丙酚替诺福韦（TAF）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗后的复常率

总之，我国是肝癌大国，其中85%以上的肝癌与乙肝感染有关^[6]。预防和减少乙肝患者发展为肝癌，是减轻我国肝癌疾病负担的重要举措。临床有必要对这一问题加以重视，开展更多的实践和研究，从而更好地指导临床用药，力求将乙肝患者的肝癌风险降至最低。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.Way-Kay Seto, Maria Buti, Young Suk Lim, et al. 在2项大型3期研究中，使用丙酚替诺福韦 (TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗长达4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝细胞癌(HCC)的发生率和临床特征. 第十届全国疑难及重症肝病大会.

2.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03.

3.Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.

4.Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.

5.Yip CF, Wong GL, Tse YK,?et al. Does early on-treatment ALT normalization reduce the risk of HCC in patients with chronic hepatitis B? – A territory-wide study of 21,182 subjects. APASL2018. YIA-C-05.

6.Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis. 2017;65:15-21.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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