丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物
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编者按：2017版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南[1]推荐，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗的慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者，如果有肾脏或骨骼疾病，或有发生肾脏或骨骼疾病的风险因素，应该考虑换成恩替卡韦（ETV）或丙酚替诺福韦（TAF），既往有过核苷类似物治疗史的患者首选TAF。意大利米兰大学Pietro Lampertico教授在会上报告了一项对比换用TAF与继续使用TDF的III期研究[2]，在接受《国际肝病》采访时，Pietro Lampertico教授分析研究意义后提出了换用TAF的几大理由。
Lampertico教授介绍到，“这是首个在接受TDF治疗后病毒学抑制的乙型肝炎患者中对比继续使用TDF治疗或换用TAF治疗的随机对照试验。对患者随机分组，1年后评估他们的病毒学应答和安全性”。
这是一项随机、双盲、活性对照的III期研究。来自8个国家（地区）的42个中心参与了研究，筛选接受TDF治疗≥48周且HBV DNA低于检测下限（当地实验室标准）维持≥12周，筛查时HBV DNA<20 IU/mL的患者。最后入组488例患者，将其按1∶1随机分组，分别给予TAF 25 mg QD或TDF 300 mg QD以及匹配的安慰剂药片，治疗48周。随后所有患者开放标签，继续使用TAF再治疗48周。研究的主要疗效分析是48周时HBV DNA≥20 IU/mL的患者比例，意在显示TAF相较于TDF具有非劣效性，界限为4%。
两组患者的基线特征相似，如表1。既往接受TDF治疗的中位疗程为222周。
表1. 患者基线特征
结果显示，TAF的疗效不劣于TDF，48周时HBV DNA≥20 IU/mL的患者比例相似，均为0.4%（二者比例数据相差0.0%，95%CI：—1.9%～+2.0%），96%的患者实现病毒学抑制（图1）。
图1. TDF治疗后病毒学抑制的患者换用TAF或继续使用TDF治疗48周的疗效
“从病毒学角度上看，纳入研究的每位患者在接受TDF治疗后都是完全被抑制的，换用TAF治疗一年后，仍然是每名患者都完全被抑制”，Lampertico教授表示。
与换药后TAF不劣于TDF的疗效结果相比，Lampertico教授认为，“这项研究最重要的发现是换用TAF治疗的患者的安全性改善。这些患者的肾小球功能指标和肾小管功能指标都有改善，这十分重要。同时骨骼指标也有改善，TAF治疗的骨骼毒性低得多。而且实际上，与接受TDF继续治疗的患者相比，换用TAF治疗的患者的骨骼状态甚至得到了改善”。
换成TAF治疗后，患者的eGFRCG增加，且肾小管功能受损标志物水平下降（图2A、B）。髋/脊柱的BMD增加，骨周转标志物受影响的程度更轻（图3A、B）。≥2级不良事件和严重不良事件的发生率低，在两组间相似。
图2A. TDF治疗后病毒学抑制的患者换用TAF或继续使用TDF治疗48周后的中位eGFRCG变化
（换用TAF治疗48周，中位eGFRCG增加0.94 mL/min，而继续使用TDF组的中位eGFRCG下降2.74 mL/min，P＜0001。）
图2B. TDF治疗后病毒学抑制的患者换用TAF或继续使用TDF治疗48周后的肾小管标志物的变化
（换用TAF治疗与继续使用TDF治疗相比，可见肾小管标志物显著下降。）
图3A. TDF治疗后病毒学抑制的患者换用TAF或继续使用TDF治疗48周的骨密度变化
（换用TAF治疗与继续TDF治疗的患者相比，髋和脊柱的骨密度可见显著改善。）
图3B. TDF治疗后病毒学抑制的患者换用TAF或继续使用TDF治疗48周的骨周转标志物变化
另外，研究者还对发生病毒学突破或停药时仍有病毒血症的患者进行了群体测序，TAF组和TDF组分别有3例（1.2%）和2例（0.8%），均未检测到耐药。
Lampertico教授的这项研究不仅仅只是对TAF III期全球注册研究的结果[4]加以证实，它还给了我们更多的启示。“在TAF的III期注册研究[4]中，75%的患者是初治的，仅有25%为经治，这个队列在治疗前基本没有患者是病毒学抑制的。而我们的研究则与之相反，所有的患者都已经取得病毒完全抑制至少几年。这是这两个研究最主要的差别”，Lampertico教授首先指出。
随后，“这项研究提出了一个新的信息，不管什么时候我们从TDF换成TAF，ALT复常的比例都会增加”。Lampertico教授认为，“这是换药的又一个理由——实现正常的ALT水平”。
Lampertico教授认为，从TDF换成TAF对很多患者可能都会是一个好选择，他们包括已经有肾脏或骨骼疾病的患者，可以预防疾病的进一步恶化；也包括没有肾脏或骨骼疾病的患者，可以预防问题的出现；以及出于其他一些理由，如ALT水平复常。近来的真实世界研究提示，从TDF换成TAF治疗后，包括ALT复常、肾小球功能、肾小管功能以及骨密度等多个指标逐渐改善。
已经有多项研究[4~6]显示，到肝病科就诊的患者年龄，以及首次接受抗病毒治疗的年龄都在增加。这意味着很多患者在开始治疗前已经有了合并疾病，如高血压、骨骼异常或肾脏疾病。这些合并疾病可能与衰老有关，也可能与慢性炎症疾病过程（如慢性乙型肝炎）有关。由于它们的存在，医生在开始治疗前必须认真地评估患者，这也是TAF是这类患者的优选的又一个原因。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
2.Lampertico P, Buti M, Fung S, et al. A phase 3 study comparing switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide with continued TDF treatment in virologically-suppressed patients with chronic hepatitis B (CHB): week 48 efficacy and safety results. EASL2019. FRI-183.
3.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in HBeAg-Negative and HBeAg-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.
4.Grace Lai-Hung Wong, Becky Wing-Yan Yuen, Yee-Kit-Tse, et al. Aging population with increasing co-morbidities in patients with chronic hepatitis B – a territory-wide study of 135,414 patients from year 2000 to 2017. APASL2019, Manila. Plenary 290.
5.Yida Yang, Wendong Chen, Ying Han, et al. Increasing age and comorbidities in Chinese urban patients with chronic hepatitis B from 2013 to 2016: a retrospective claims data analysis. APASL2019, Manila, Poster 640.
6.Jun DW, Oh HW, Ahn HJ, et al. Increasing Age and Comorbidities in a Population-Based Study of Chronic Hepatitis B (CHB) Patients from 2007 to 2016 in Korea. AASLD2018. Poster 2150
（来源：《国际肝病》编辑部）
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