丙酚替诺福韦(TAF)｜新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线抗病毒药物
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作者：南京医科大学第一临床医院 孙南雄
孙南雄教授
自2017年欧洲肝脏研究学会指南把恩替卡韦（ETV）、替诺福韦二吡呋酯（TDF）、TAF都列为一线首选的乙肝核苷（酸）类抗病毒药物以来，TAF以其强效抗病毒、更高的转氨酶复常率、更好的骨肾安全性、妊娠安全性、“0”耐药等优点，得到临床极大关注。
TDF和TAF的活性抗病毒成分都是替诺福韦（Tenofovir, TFV )，但是TDF和TAF这两个前体药物是有区别的。了解他们之间的区别，对理解和正确应用TDF/TAF，对推动我国乙肝防治、预防和控制乙肝母婴传播、在可预见的将来，彻底甩掉“乙肝大国”的帽子，有重要意义。
TFV对乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）都有很好的抗病毒作用，但是单独应用不能被人体所吸收。当加入醇化合物形成酯键后，就能够被人体吸收。
当TFV加上两条吡呋醇，使其成为替诺福韦二吡呋酯，极大增加了其口服生物利用度及稳定性，产物为TDF。
当TFV接上丙酚（Ala），使其成为丙酚替诺福韦，不仅增了其口服生物利用度，而且可以直接靶向肝细胞，在提高肝细胞内抗病毒效果的同时，大大减少了经肾脏代谢的负担，产物为TAF（图1）。
图1 TFV、TDF及TAF的结构特点
TDF经过口服给药后，经消化道吸收进入血液循环，并在全身多种组织、脏器中，经相应细胞的生物酯酶水解，移除两条吡呋醇，释放TFV。未经水解的TDF原型以被动转运的方式进入肝细胞，在肝细胞内经羧酸酯酶水解后，进一步磷酸化为其活性形式——替诺福韦二磷酸，阻断肝细胞内的HBV DNA依赖的RNA多聚酶的复制，发挥抗HBV的作用。
TAF也是TFV的前体药物，其消化道吸收的方式和TDF一样，以原型的方式，在消化道上皮细胞，胞内外浓度差的影响下，以被动转运的方式被吸收，进入血液循环。
在血液循环中，TAF和TDF的根本区别在于，TDF在血液中经酯酶的水解释放TFV，但由于TDF半衰期很短，只有0.4分钟，大量的TDF就水解为TFV，而TFV几乎无法被肝脏细胞摄取，因此血液内大量水解的TFV通过肾脏代谢清除。而TAF则不同，TAF在血液里半衰期较长约31分钟，大部分TAF经过主动扩散和被动转运直接进入肝细胞发挥抗病毒作用，只有小部分水解为TFV。临床研究证实，TAF 25 mg的抗病毒作用与TDF 300 mg相当，但是血液中需要通过肾脏代谢的TFV的量却减少了约90%。
TAF与TDF的全球Ⅲ期注册临床研究也证实，TAF有极其优异的抑制HBV复制性能。截至144周未见耐药发生；较TDF有更高的转氨酶复常率和更好的肾脏安全性；对于从TDF转换为TAF治疗的患者，肾脏及骨骼相关指标的下降趋势都可得到逆转。TAF可以算得上是目前最好的口服抗乙肝病毒药物。
美国食品与药物管理局（FDA）于2016年11月批准TAF上市，随后在我国也顺利获批，2019年1月3日在本院处方。
TAF进入肝细胞的方式和TDF也完全不同。TAF除了和TDF一样，可以从血液中以含量梯度差的方式，由血液转运至肝细胞；还可以由于其特殊的分子结构，经肝脏摄取性转运体OATP1B1及OATP1B3主动转运，进入肝细胞。
进入肝细胞后，在羧酸酯酶1（CES1，主要在HBV感染肝细胞中表达）的作用下TAF脱去苯环，形成中间产物Ala-TFV, Ala-TFV又经化学和/或酶作用转变为TFV，而后，TFV经磷酸化变成TFV二磷酸（TFV-DP）发挥抗毒作用，或以TFV原型经肾脏排泄（图2）。
图2 TAF在体内的代谢过程
正是因为TAF不仅可以和TDF一样，经渗透方式进入肝细胞，还可经主动转运进入肝细胞、且代谢途径中的关键酶CES1主要在HBV感染的肝细胞中表达，所以TAF有较好的靶向性，使得较低剂量的TAF，即可代谢为足够浓度的细胞内TFV-DP，发挥更为强大的抗病毒药效。
细胞实验表明，人原代肝细胞经TAF处理24小时后，细胞内的TFV-DP的水平是TDF处理组的5倍；另有动物实验（狗）表明，经过肝脏首过效应后，有65%的TAF被肝细胞摄入。
正是因为TAF的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF在血浆中稳定、浓度低，肾小管的TFV暴露也更低，这一特性大大提高了TAF的肾脏安全性、也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低风险；而感染HBV的肝细胞，由于TAF的“靶向吸收”，使得感染HBV的肝细胞内，具有远远高于血浆浓度中的TFV，从而使得感染HBV的肝细胞的“靶位”，如“HBV原病毒”，即便在大大降低TFV摄入量的条件下，也能得到与TDF相当的强效抑制HBV的效果,还提高了转氨酶复常率，或可进一步延缓肝脏疾病进展和减少肝细胞癌的发生。
来源：经授权转载自中国医学论坛报（ID:CMT-zonghe）
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