丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物
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丙酚替诺福韦治疗后的肝硬化和肝癌风险可能低于其他核苷（酸）类似物
我国有着沉重的HBV感染负担，推算有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者约2000万例[1]。慢乙肝如果不治疗，疾病长期进展后可发展为肝硬化、肝癌。延缓疾病进展，减少或阻止肝硬化、肝癌等肝脏并发症的发生是慢乙肝治疗的主要目标[1]。随着丙酚替诺福韦（TAF）在我国的上市[2]，欧美肝病学会指南[3,4]推荐的三种一线核苷（酸）类似物（NA）——TAF、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）在我国临床均可获得。这三种药物均有很强的抗病毒作用，但治疗后的长期结局是否有区别，目前还没有数据。
近期我国多家医院学者联合开展的一项研究[5]（摘要号679）。该研究模拟预估并比较了100,000例中国慢乙肝患者使用TAF、TDF或ETV治疗后的健康结局，显示TAF治疗后，患者的5年、10年肝脏并发症风险低于ETV或TDF治疗。
研究主要内容
研究者使用独立的患者模拟框架构建了健康结局模型。模型输入源自随机对照试验和同行审议的中国文献，由中国肝病学家小组验证。假设队列组成90%为乙肝经治（TE）患者，并且其中27%曾使用过拉米夫定。根据REVEAL评分，并结合早期ALT复常，计算5年和10年的肝硬化和肝细胞癌风险。
根据模型预估，接受TAF治疗的患者5年和10年内发生肝脏合并症（包括代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌）的风险均低于TDF治疗的患者和ETV治疗的患者。
特别地，使用TAF治疗的患者5年的肝细胞癌风险较TDF治疗和ETV治疗分别降低13%和31%。
研究结论
TAF治疗的患者预估5年和10年的肝脏并发症发生率低于TDF和ETV。
研究解读
一线NA均为强效、高耐药屏障药物，可实现长期抑制病毒复制。但取得长期抑制病毒复制只是乙肝抗病毒治疗的第一步，最终的目的是阻止或减少肝硬化和肝癌的发生。这才是对患者最有意义的目标。既往对比一线NA和二线NA的分析并未发现二者在降低HCC风险方面作用存在差异。如Lim等2014年发表的一项回顾性分析研究[6]显示，ETV与拉米夫定相比能降低死亡和肝移植风险，但在降低HCC风险方面，二者并无自差异，倾向配对评分分析HR为1.01（P=0.95）。来自FDA的数据回顾也显示，接受ETV治疗的患者的HCC发生率为3.5/1000患者年，拉米夫定治疗者为3.4/1000患者年，二者无差异[7]。
然而，一线NA之间，“抗癌”作用差异却似乎有所不同。APASL2019的这项研究提示，在降低长期肝硬化和肝癌风险方面，TAF可能优于TDF和ETV，值得思索。并且这不是第一个案例。2018年韩国学者在JAMA Oncology杂志发文[8]显示，TDF降低HCC风险优于ETV。
一线NA降低HCC的作用是否的确存在区别？与HCC风险有关的因素又是什么？对于前者，当前尚不能得出确凿的结论；对于后者，已经发现了很多可能的因素，其中ALT的复常最近颇受关注。慢乙肝肝脏疾病的进展和肝脏炎症的反复活动有关，而ALT作为反映肝脏炎症的灵敏指标，是监测疾病活动和治疗应答的重要标志物。近来陆续有研究发现，ALT复常是预测慢乙肝肝癌发展的独立替代性指标[9]，慢乙肝治疗1年时ALT是否恢复正常与HCC独立相关[10,11]。有意思的是，前述JAMA Oncology的研究中，TDF治疗的ALT复常率也是高于ETV的。TAF与TDF的对比研究中，TAF治疗也可获得更高的生化学应答（ALT复常）[12]。
总之，这诸多发现都提示我们，应重新审视并重视ALT水平复常在慢乙肝管理中的意义。希望未来有更多、更系统的研究，最终揭示ALT复常与HCC风险的关系，并解释不同NA的作用差异，帮助临床为患者选择最适合的药物。
参考文献：
1. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.
2. 富马酸丙酚替诺福韦片（韦立得）产品说明书. 2018年版
3. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
4. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800
5. Ying Han, Bin Wu, Ming Hu, et al. Projection of health outcomes over 5-year and 10-year period using tenofovir alafenamide (TAF) for the management of chronic hepatitis B (CHB) in China. APASL2019. Manila. Poster.679
6. Lim YS, Han S, Heo NY, et al. Mortality, liver transplantation, and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine.Gastroenterology. 2014;147(1):152-161.
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf
8. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA ONcology. 2018. Sep 27
9. Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.
10. Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.
11. Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):793-802.
12. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.
*本文仅供医学专业人士阅读
封面图来源：吉利德科学
插图来源：吉利德科学
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