二甲双胍伤肝又伤肾？看药事网和腾讯较真怎么说

药事网 2022-10-09

The following article is from 全民较真 Author 谷宏伟李秀云

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较真回顾：《用二甲双胍来减肥可行吗？》

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二甲双胍是2型糖尿病的基础治疗药物，应用于临床已有60多年的历史，是全球应用最广泛的口服降糖药之一，而且价格便宜、效果好，堪称降糖界“神药”。

二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏代谢酶，在体内也不降解，因此无肝毒性。肝功能正常的患者在推荐剂量范围内使用，不会造成肝损害。但肝功能受损的患者使用二甲双胍时应谨慎。

二甲双胍绝大部分以原形的形式由肾脏经尿排出，清除迅速，因此也无肾毒性。但是肾功能不全的患者在使用二甲双胍时，需根据肾功能情况来调整剂量或停止使用。

有临床研究表明，二甲双胍在一定程度上还有保护肝脏、肾脏的效果，但具体机制还有待进一步研究。

谷宏伟

哈尔滨医科大学附属第一医院药学部

主管药师、硕士研究生、药事网成员

李秀云

济南市儿童医院药学部药师、硕士研究生

药事网成员

近日，有网友在“较真辟谣小程序”中留言提问，二甲双胍是不是伤肝又伤肾？这个问题的确是很多糖尿病患友担忧的问题，也是内分泌科医生在门诊经常遇到的咨询问题之一。笔者今天就把这个事详细解说一下。

一、二甲双胍是降糖界“神药”

二甲双胍是常用降糖药之一，其主要的药理作用是，促进胰岛素与受体的结合，降低肝糖原的异生、抑制肝糖原的输出，改善肌肉、脂肪和肝脏的能量代谢[1]，发挥降糖作用。同时，二甲双胍可以作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，具有降糖减重的作用。

新近国内外糖尿病指南、专家共识均建议，二甲双胍是治疗2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。[1，2]

二甲双胍应用于临床已有60多年的历史，是全球应用最广泛的口服降糖药之一，而且价格便宜、效果好，堪称降糖界“神药”。

二、二甲双胍不伤肝

多数药物是在胃肠道中被吸收入血的，在肝脏中又经历了不同程度的代谢，所以存在药物性肝功能损害的可能，也就是俗称的“伤肝”。

二甲双胍的临床应用共识中指出，二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。二甲双胍进入人体后，会在胃肠道内迅速溶解并被吸收入血，在经过肝脏时，也不需要肝脏代谢酶进行处理，只是需要分布在肝血窦基底膜侧的有机阳离子转运体１（organic cation transporters，OCT1）进行转运[3]，从而发挥其各种生理作用。

通俗的说，肝脏就是人体的一个化工厂，药物进入人体后，必须要经过这个工厂。而肝酶就是这个工厂中的工人，OCT1转运体则是工厂的一个大门。多数药物进入肝脏后，会在肝酶的作用下被分解代谢，然后才能进入血液和组织，进而发挥作用。这个过程是需要肝酶这个工人的参与和耗能的。但二甲双胍则不是这样，它是从OCT1这个门进去，不经过任何处理，又从OCT1这个门出来了，然后随着血液进入到人体的各个组织发挥作用。因此，二甲双胍是不损耗肝脏的。

而对于那些血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者，应避免使用二甲双胍[2]。这是因为二甲双胍在参与降糖的过程中，人体会产生乳酸。乳酸是糖酵解中间代谢产物，在正常情况下在肝脏中被氧化利用，肝功较差时，肝脏清除乳酸的能力会下降，此时服用二甲双胍易造成乳酸酸中毒。而乳酸酸中毒预后危重，死亡率很高，且目前尚缺乏满意的治疗方法，因此肝功较差的患者在使用二甲双胍时应十分慎重。

所以，二甲双胍没有肝毒性，在推荐的剂量内使用，对肝功能正常的肝脏没有伤害。

三、二甲双胍不伤肾

肾脏是药物排泄的重要器官。药物性肾损伤是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，俗称“伤肾”。

二甲双胍大部分以原形的形式由肾脏经尿排出，清除迅速，本身对肾脏没有损害作用。“原型排出”相当于打酱油路过，没有和肾脏发生实质性反应。

二甲双胍的说明书中并未提及其对肾脏造成的不良反应，这说明在上市前的人体临床试验中就没有检测到肾毒性。而在上市后的药物不良反应跟踪中，目前也没有二甲双胍损害肾脏的大数据报道。

要注意的是，临床上常常存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。蛋白尿提示肾脏受损，但不代表肾脏排泄二甲双胍的功能障碍，蛋白尿并不能作为二甲双胍禁用或停用的依据，蛋白尿也不能证明二甲双胍伤肾。

所以，肾功正常的患者大可放心使用推荐剂量的二甲双胍。

四、二甲双胍有保肝、保肾效果，但机制未明

人体临床研究表明，胰岛素抵抗和氧化应激、脂质过氧化是引起非酒精性脂肪肝的主要机制[4]，作为治疗2型糖尿病的一线药物，二甲双胍不仅可以改善胰岛素抵抗，还能促进脂质代谢，使血液循环中游离脂肪酸含量降低，进而降低肝细胞摄取游离脂肪酸与血脂水平等[5]。

另外，在临床中发现二甲双胍可以降低炎症因子的表达，改善慢性炎症状态，这样就可以避免肝脏炎症反应的发生，进而减轻或避免肝脏受损[4]。

临床疗效研究表明，长期使用二甲双胍可以改善糖尿病患者非酒精性脂肪性肝炎和晚期纤维化或代偿性肝硬化[6]。

此外，二甲双胍能够有效保护肾细胞免受高葡萄糖引起的损伤，二甲双胍对肾脏的作用还包括：二甲双胍能通过激活肾细胞中的AMP活化的蛋白激酶（AMPK）（AMPK通俗点说就是多器官和组织中控制合成和分解代谢的调节器），从而降低肾脏细胞内质网应激、抗氧化应激以及减轻肾脏的脂毒性等方面来保护肾脏功能[7]。

也就是说，二甲双胍在一定程度上还有保护肝脏、肾脏的效果，但具体机制还有待进一步研究。

需要注意的是，对于糖尿病肾病患者和慢性肾脏病患者，使用二甲双胍时需要根据肌酐清除率进行剂量调整或是禁用[8]；对于需要注射造影剂以及全身麻醉的患者，一般需要停用二甲双胍。这是因为造影剂和麻醉剂可能导致肾功能衰竭，易造成二甲双胍堆积，增加乳酸酸中毒的风险。至于到底提前多少小时停用以及恢复服用的时间，要根据患者的肾功能水平来确定[2]，具体以当时医嘱为准。

总之，二甲双胍是降糖治疗中的基础用药，无论是单用还是和其他药物联用，都是安全有效的。患者真正应该关心的问题不是这些所谓的伤肝伤肾问题，而是在医师或药师的指导下，结合血糖情况及时调整剂量，规范并规律地用药。

参考文献：

[1]《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》.

[2]《二甲双胍临床应用专家共识》（2018版）》.

[3]董敏等.二甲双胍遗传药理学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2011，16 (11):1315-1320

[4]韩淑琴等. 二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脏炎症、肝纤维化和胰岛素抵抗的影响[J]. 2018，40 (12):1769-1773.

[5]张琳等. 二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患糖脂代谢及肝肾功能影响研究[J].中国实用内科杂志, 2018, 38(1).

[6]Eduardo Vilar‐Gomez，et al. Long‐term metformin use may improve clinical outcomes in diabeticpatients with non-alcoholic steatohepatitis and bridging fibrosis orcompensated cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019; 00:1–12.

[7]马美灿，詹晓蓉等. 二甲双胍在糖尿病性肾病中的肾脏保护机制[J]. 医学综述 2018, 24(16).

[8]盐酸二甲双胍说明书.

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