丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物

国际肝病药事网 2022-10-09

药事网—全国领先的互联网药师集团，北京科技记者编辑协会成员单位，看医生、找药师、下文献—上药事网！

从TDF到TAF，为了更好地管理慢乙肝

由吉利德科学公司研发的治疗慢乙肝的明星药物——丙酚替诺福韦（TAF）已在中国正式上市。但在此之前，有关TAF的“传说”可是流传了许久，为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比]，它的肝脏靶向机制如何理解？在韦立得^®的上市会上，TAF的发明人，吉利德科学全球研发执行副总裁，William A Lee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中，我们看到了科学家们只求更好的决心。

发现问题--TDF的肾损伤缺点

TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用^[1,2,3,4]。来自TDF全球III期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用TDF治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退^[5]。同时，TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。

尽管TDF的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）^[6]。另外，TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用TDF时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度^[2]。

为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点^[7]。

TFV本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是TDF引起肾脏损伤的主要原因。

思考问题--如何改进TDF

要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。

解决问题--结构的改进带来全新的特性

经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了TAF^[8]。

TAF通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞^[9]，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。

高血浆稳定性

TAF具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90 min，达TDF的200倍（0.4 min），在血浆中更稳定^[^7,10]。

高细胞内浓度

靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%^[11]。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。

鉴于以上特征，TAF与TDF相比，有着显著更低的替诺福韦（TFV）Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布^[12,13]。25 mg或更少剂量的TAF与300 mg剂量的TDF相比，剂量不到1/10，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上，抗病毒作用相似。

全球III期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性

AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据^[14,15]，其结论与前期48周、96周的结论^[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物^[1,2]。

结语

从TDF到TAF，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用^[20]。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。

参考文献

1.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

3.Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update Hepatol Int. 2016;10:1-98

4.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南( 2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.

5.Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5 - year open - label follow - up study. Lancet,2013,381( 9865) : 468 - 475.

6.Gilead Sciences. Prescribing information: VIREAD^® (tenofovir disoproxil fumarate) https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?la=en

7.Lee. WA, Martin JC. Perspectives on the development of acyclic nucleotide analogs as antiviral drugs. Antiviral Research. 2006;71:254-259.

8.Lee WA, He GX, Eisenberg E, et al. Selective Intracellular Activation of a Novel Prodrug of the Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir Leads to Preferential Distribution and Accumulation in Lymphatic Tissue. Antimicrob Agents Chemother. 2005, 49(5):1898-906.

9.Murakami E, Wang T, Park YJ, et al. Implications of Efficient Hepatic Delivery by Tenofovir Alafenamide (GS-7340) for Hepatitis B Virus Therapy. Antimicrob Agents Chemoth. 2015;59(6)：3563-3569

10.Gilead Sciences. Prescribing information: VEMLIDY^® (tenofovir alafenamide). <https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en>

11.Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340. Mol Pharm 2013. 10:459-466.

12.Markowitz M, Zolopa A, Squires K, et al. Phase I/II study of the pharmacokinetics, safety and antiretroviral activity of tenofovir alafenamide, a new prodrug of the HIV reverse transcriptase inhibitor tenofovir, in HIV-infected adults. J Antimicrob Chemother. 2014;69(5):1362-1369.

13.Ruane PJ, DeJesus E, Berger D, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(4):449-455.

14.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

15.Chan HL, Marcellin P, Pan CQ, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 144 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018. Poster 386.

16.Buti M, Gane Ed, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 196-206.

17.Chan HL, Fung, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 185-95

18.Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153

19.Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH, Janssen HS, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. Journal of Hepatology 2017;152 (suppl 1):S25. PS-042

20.Basit SA, Dawood A, Ryan J, Gish R. Tenofovir alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B virus infection, Expert Review of Clinical Pharmacology. 2017; 10(7): 707-716.

*本文仅供医学专业人士阅读

封面图来源：吉利德科学

插图来源：吉利德科学

来源：《国际肝病》编辑部

欢迎加入

药事网全国同行交流群

请添加微信号13311391747

注明姓名+医院

工作人员邀请您入群

作为全国领先的互联网药师集团，药事网现向全国招募互联网医生、药师、护士（均为兼职），要求为医院在职人员，不限资历，不限人数，欢迎全国医院同行加入。有意者请将个人简历发至邮箱：yjkzhaoning@163.com，标题注明“加入药事网”即可。

药事网原创文章 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权

较真辟谣